Цитокіни в центральній нервовій системі

Зміст


Вступ

1. Механізми дії та функції цитокінів у нервовій системі

2. Цитокінові взаємодії на рівні головного мозку

2.1 Рецептори цитокінів в межах ЦНС

2.2 Експресія цитокінів у головному мозку

2.2.1 Базальна експресія

2.2.2 Індукована експресія цитокінів

3. Стимуляція ГГА системи як доказ прямого впливу цитокінів на ЦНС

Підсумок

Список використаної літератури


Вступ


Цитокіни - це численна група різних за місцем утворення, структурою та біологічною активністю білкових молекул, синтез яких індукується ендо- або екзогенними антигенами та які регулюють утворення, ріст, розвиток та функціонування різних клітин організму, насамперед імунної системи. Цитокіни є основними факторами взаємодії між клітинами імунної системи так і між соматичними клітинами та імунною системою. Відомо їх понад 100.

Цитокіни мають різну структуру, можуть продукуватися багатьма клітинами різної тканинної диференціації, мати плейотропну дію, тобто впливати одночасно на різні клітини, чинити ефекти, які можуть навіть бути протилежними залежно від оточення, взаємодії з іншими факторами, стадії розвитку реакції тощо. Один і той самий ефект може бути індукований різними цитокінами, також часто спостерігається каскадний характер їх утворення. При цьому вони можуть діяти аутокринно та паракринно. Вплив цитокінового сигналу на клітину мішень переважно є комплексним. Один цитокін може регулювати утворення і функціонування іншого. Зазвичай окремі цитокіни служать "літерами алфавіту", що утворюють ціле "цитокінове слово". І вплив кожного цитокіну реалізується тільки в результаті впливу на клітину саме такого "слова". Все вище перераховане утрудняє класифікацію цитокінів [1].

За функціональними ознаками цитокіни розділяють на кілька груп:

інтерлейкіни

-інтерферони

хемокіни

колонієстимулюючі фактори

фактори некрозу пухлин (ФНП; Tumor Necrosis Factor, TNF)

ростові фактори [2]

Цитокінова мережа є саморегулюючою системою, порушення якої призводить до надмірного або недостатнього синтезу певних цитокінів, що в свою чергу може викликати розвиток різноманітних патологічних процесів, що становлять основу широкого спектру захворювань людини. Дія цитокінів далеко не обмежується імунною системою. Вони впливають практично на всі органи і системи організму, що беруть участь в регуляції системи гомеостазу, при чому не лише при запальних процесах, а і в нормі. Нервова система в цьому плані не є виключенням [3].


Рис.1. Цитокінові взаємодії у імунній системі.

цитокін центральна нервова система

1. Механізми дії та функції цитокінів у нервовій системі


Спочатку цитокіни були охарактеризовані як фактори, що секретуються імунокомпетентними клітинами і беруть участь у регуляції функцій всередині імунної системи. Проте активними продуцентами цитокінів виступають також епітеліоцити та ендотелій судин, особливо при запальному процесі, а також клітини органів гемопоезу. В даний час є багато свідчень того, що цитокіни чинять вплив на фізіологічну регуляцію процесів у головному мозку і функціонують як месенджери взаємодії імунної та нервової систем. Доведено, що зміна системного рівня цитокінів чинить вплив на процеси у головному мозку. Крім того, доведено експресію цитокінів та їх рецепторів власне клітинами нервової системи [4].


Рис.2. Положення судинного органу кінцевої пластинки та інших структур мозку


Проте цитокіни не здатні долати гематоенцефалічний бар'єр, непроникний для великих гідрофільних поліпептидних молекул. Вплив цитокінів на нервову систему можна пояснити кількома механізмами. Вони можуть проникають в судинний орган кінцевої пластинки (СОКП - один з так званих ціркумвентрікулярних органів, тобто невеликих ділянок мозкової тканини, як би винесених "за бар'єр").

Тут ендогенні пірогени виходять за межі судин і, мабуть, посилюючи в клітинах СОКП синтез циклоксигенази, сприяють утворенню похідних арахідонової кислоти - простагландинів. Ліпофільні простагландини легко проходять бар'єр між СОКП і власне тканиною мозку і впливають на центри терморегуляції, обумовлюючи обмеження тепловіддачі, збільшення теплопродукції та підвищення температури тіла, та посилюючи експресію цитокінів клітинами мозку, зокрема клітинами глії.

Іншим механізмом є вплив цитокінів через периферійні структури нервової системи. Зокрема, через параганглії - це органи нейроендокринної системи, являють собою невеликі вузли, круглої або овальної форми, діаметром кілька мм, що нагадують периферичні ганглії нервової системи.

Параганглій розташовані в різних місцях тіла людини. Їх виявляють у області шиї і голови, в черевній і грудній порожнинах, близько черевної аорти, близько внутрішніх органів, у складі їхніх тканин (в мозковій речовині надниркових залоз, в міокарді, в передміхуровій залозі і ін органах), уздовж нервів, близько периферичних гангліїв нервової системи, в товщі вузлів симпатичного стовбура, в жировій тканині і т.д. Параганглій складаються з декількох типів клітин, головними з яких є клітини, що мають походження спільне з нервовою тканиною. Одні з цих клітин є ендокринними клітинами і можуть секретувати норадреналін або адреналін. Інші клітини є аналогами хемочутливих нейронів. Зокрема, вони можуть реагувати на концентрацію кисню і двоокису вуглецю в міжклітинному середовищі (наприклад в крові).


Рис.3. Схема розташування пара гангліїв у тілі людини.


Вважають, що головною функцією парагангліїв є участь у передачі інформації в центральну нервову систему по блукаючим нервах. Прикладом тому може бути участь парагангліїв в організації імунітету. Клітини парагангліїв, розташованих уздовж блукаючого нерва, мають мембранні рецептори для цитокінів, синтезованих макрофагами в кров. Цитокіни крові взаємодіють з рецепторами клітин периферичних парагангліїв. У відповідь клітини виділяють нейротрансмітери, що виконують функцію сигналів запуску і модифікації імунних реакцій, керованих нейрогуморальною системою [4].

Таким чином, у функціонуванні нервової системи беруть участь як системні цитокіни, так і ті, що синтезовані власними клітинами нервової системи.

Крім того, недавно встановлено існування "власне мозкових" цитокінів - нейтрофінів.


Рис.4. Будова молекули нейтрофіну ФРН (фактор росту нервів)


Нейтрофіни - це регуляторні білки нервової тканини, синтезуються в її клітинах (нейронах і глії), що діють локально - у місці вивільнення і індукують розгалуження дентритів і ріст аксонів. До них відносять: фактор росту нервів, церебральний фактор росту, нейтрофін-1, 3 та ін. Протизапальні фактори (інтерлейкіни 4,10) і нейтрофіни блокують пошкоджуючу дію нейротоксичних факторів на ультраструктури нервових і гліальних клітин [5].

Таким чином, цитокіни беруть участь у підтриманні гомеостазу та регуляції запальних реакцій та процесів регенерації при патологічних станах, виступають як фактори росту нервової системи, регулюють синтез медіаторів та поверхневих рецепторів клітинами нервової системи. Крім того, вони впливають на секреторну активність гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, забезпечують інтеграцію функцій нервової та імунної системи, регулюючи через нейро-ендокринні механізми розвиток системної імунної відповіді.

Нервова система може також впливати на імунну через безліч шляхів - через гіпоталамно-гіпофізарно-адреналову (ГГА) систему; через іннервацію вегетативної нервової системи селезінки, печінки, кишечника і лімфоїдних органів; через циркуляцію катехоламінів; через сенсорні пептиди типу соматостатину і речовини P. Менш вивчений шлях - пряма секреція в кров іммуннорегулюючих факторів мозком [6].


2. Цитокінові взаємодії на рівні головного мозку


Ефекти введення цитокінів здоровим суб'єктам і наслідки інгібування дії цитокінів при інфекції, запаленні або стресі, передбачають, що цитокіни можуть грати фізіологічну роль в регулюванні секреторної активності ГГА осі. Однак, цитокіни також зумовлюють безліч системних гостро-фазових відповідей, які безпосередньо активують ГГА вісь, піднімаючи питання, чи є ефекти цитокінів на секреторну активність ГГА системи прямими або вторинними. Наприклад, IL-1beta викликає лихоманку, порушення поведінки, збільшення частоти серцевих скорочень, збільшення кровотоку в деяких тканинах, активацію симпатичної нервової системи і зміни метаболізму. Такий вплив звичайно опосередковується залученням нейроендокринної регуляції, проте дія цитокінів на адреналову систему посоредкована через структури ЦНС, про що свідчать численні дослідження. Зокрема, слід розглянути експресію цитокінів та їх рецепторів у головному мозку в нормі, а також зміну їх експресії при різних системних впливах.


2.1 Рецептори цитокінів в межах ЦНС


Показано локалізацію рецепторів багатьох цитокінів в межах ЦНС або в первинних культурах клітин або лініях клітин, отриманих з мозкової тканини. Вони включають рецептори IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, інтерферонів, TNF, CSF, факторів росту і нейротофінів (таблиця 1)., пептид, 17 kDa, є одним із основних прозапальних цитокінів, секреція якого значно посилюється при розвитку запальних процесів. Дослідження локалізації рецепторів IL-1 в мозку показали досить широке розповсюдження цих рецепторів. Високі рівні міченого радіоізотопом йоду I125 IL-1beta були знайдені в судинному сплетенні, борознах, гіпокампі, мозочку і нюховій цибулині мозку щурів.

Таблиця 1. Цитокіни та їх рецептори у головному мозку

ЦитокінПрисутність в ЦНСІндукція системним LPSРецепторIL-1alpha+++IL-1beta+++IL-1ra+±+IL-2++IL-3++IL-4++IL-5+IL-6+++IL-7+IL-8+++IL-10+±IL-11+IL-12++IL-13-IL-15++MIP-1beta++LIF++CNTF+TNF-alpha+++TNF-beta++MIF+IFN-alpha++IFN-beta+IFN-gamma+++IGF-I++IGF-II++NGF++EGF++bFGF++TGF-alpha++TGF-beta++Активин++G-CSF++M-CSF++GM-CSF++SCF+++Нейтрофіни++

Також повідомлялося про специфічне звязування міченого радіоізотопом IL-1beta з тканинами гіпоталамуса щурів. Подальші дослідження підтвердили існування рецепторів IL-1 в ЦНС гризунів і була виявлена мРНК IL-1r1 і звязування IL-1 з нейронами, астроцитами, цереброваскулярним ендотелієм, клітинами нейробластоми і клітинами гліобластоми, але не мікроглії. Проте, локалізація в мозку щурів дещо відрізняється від особливостей розподілу рецепторів IL-1 в гіпоталамусі мишей.


Рис.5. Модель молекули IL-1 (зліва) та його комплексу з рецептором (справа).


В цілому, мозок миші має дуже низьку питому щільність рецепторів IL-1 як було оцінено по звязуванню міченого IL-1alpha, IL-1beta з IL-1ra. Однак, дуже високі рівні рецепторів IL-1 були знайдені в гіпокампі (зубчаста фасція), судинному сплетенні і мозковій оболонці. В межах зубчастої фасції, звязування IL-1 відбувається в основному з нейронами. Цікаво, що жодне з сучасних досліджень не повідомляє про істотне звязування IL-1 в гіпоталамусі. Гістохімічні дослідження мозку миші показали, що мРНК IL-1r1 експресується в зубчастій фасції, судинному сплетенні і в ендотеліальних клітинах, але не в гіпоталамусі.

Як і у мишей, у щурів, судинне сплетіння, але не гіпоталамус, демонструє істотне звязування IL-1. Однак, на відміну від звязування IL-1 в гіпокампі мишей, гіпокамп щурів не демонструє звязування з IL-1alpha, IL-1beta або IL-1ra. мРНК IL-1r1 в мозку щура в значній мірі обмежена не-нейронними клітинами, епендимними клітинами, які вистилають шлуночки мозку і спинномозкові канал, клітинами судинного сплетення, лептоменінкса і специфічними ендотеліальними/периваскулярними клітинами, які є головними ділянками експресії рецепторів IL-1. Кілька груп нейронів в мозку щура, проте, демонструють низькі рівні мРНК IL-1r1: базолатеральне ядро мигдалеподібного тіла, дугоподібне ядро гіпоталамуса, трійчасті і гіпоглоссальне моторні ядра і саме заднє поле (area postrema).

Методом RT-PCR виявилено транскрипти IL-1r1 і IL-1r2 в цілому мозку миші але показали, що лінія клітин нейробластоми C1300 експресує тільки мРНК IL-1r1, тобто IL-1r1 переважає в мозку. LPS або IL-1beta збільшують експресію мРНК IL - 1r1 і IL-1r2.(22-27 kDa) є другим за прозапальною активністю цитокіном. Проте в залежності від взаємодії з іншими цитокінами може діяти як протизапальний. Cпецифічні ділянки звязування з IL-6 були виявлені у астроцитоми та гліобластоми, а також в екстрактах бичачого гіпоталамуса. мРНК, що кодує субодиницю рецептора IL-6 (IL-6R alpha) також була виявлена у нейронах, мікроглії і астроцитах в нормальній мозкової тканині, первинних культурах клітин або пухлинних ліній клітин. мРНК IL-6Ralpha експресується в кількох областях мозку у щурів і найбільш широко представлена в регіонах CA1 і CA4 гіпокампа і в клітинах зубчастої фасції, а також була виявлена в гіпоталамусі, мозочку, гіпокампі, смугастому тілі і неокортексі. Специфічні сигнали гібридизації спостерігаються у гліальних клітинах латерального нюхового тракту, у епендимних клітинах нюхового і переднього латерального шлуночка і у нейронів піріформної кори.


Рис.6. Модель молекули IL-6 (зліва) та його комплекс з рецептором (справа).


Введення LPS помітно збільшує рівні мРНК IL-6Ralpha в декількох регіонах мозку щура (area postrema, ядро одиночного шляху (nucleus tractus solitarius), мигдалеподібне тіло, кора мозку, гіпокамп, піріформна кора, PVN, SFO і OVLT). Крім того LPS (інтраперитонеально) або IL-1beta (внутрішньовенно), стимулюють експресію мРНК IL-6Ralpha поблизу кровоносних судин в усьому мозку.

Крім IL-6Ralpha, сигнальна субодиниця IL-6R, білок gp130, також була виявлена в ЦНС щурів, зокрема у клітинах глії, нейронах, олігодендроцитах і епендимоцитах. Розподіл імунореактивності gp130 в мозку щура накладається на розподіл IL-6Ralpha, але є більш широким, що сумісно з його роллю по трансдукції сигналів для інших цитокінів сімейства IL-6. Дійсно, мРНК gp130 була виявлена у всьому мозку щура.

Ще одним прозапальним цитокіном, який відіграє важливу роль як при формуванні запального процесу так і в багатьох патологіях, є фактор некрозу пухлин (TNF, 17 kDa). В даний час є дуже мало даних щодо розподілу або фізіологічної ролі його рецепторів в межах ЦНС. Вивчення звязування радіоактивно міченого ліганда TNF-alpha з різними регіонами мозку миші продемонструвало слабке звязування по всій поверхні мозкової тканини. Дослідження гомогенату тканини показало специфічне звязування в стовбурі мозку миші, корі, таламусі, базальних гангліях і мозочку. Дослідження in vitro показали, що мРНК TNF-R1 і TNF-R2 експресуються в цереброваскулярному ендотелії мишей, а також мікроглією людини (астроцити і олігодендроцити).


Рис.6. Модель молекули TNF alpha (зліва) та його комплексу з рецептором (справа).


Недиференційовані та диференційовані клональні клітини нейробластоми (лінія N1E) експресують мРНК TNF-R1, але не мРНК TNF-R2. TNF-R1 також був виявлений у нейронах чорної речовини (substantia nigra) гіпокампу і смугастого тіла у людей. Однак, немає ніяких даних про локалізацію будь-якого типу рецепторів TNF-alpha в гіпоталамічній області, безпосередньо залученій в регулюванні секреторної активності гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової (ГГА) осі [7,8].


2.2 Експресія цитокінів у головному мозку


2.2.1 Базальна експресія

Багато цитокінів синтезуються в межах мозку (див. таблицю 1), хоча в більшості випадків їх експресія у здорових, не підданих стресу людей, низька. Тим не менше, багато досліджень повідомило про розподіл імунореактивності IL-1, IL-6 і TNF-alpha або їх мРНК в мозку нормальних нелікованих індивідуумів. У мозку людини, IL-1beta був знайдений в межах нейронних елементів гіпоталамуса, включаючи перивентрикулярні регіони. Цей розподіл пояснюється роллю IL-1beta як нейрорегулятора гостро-фазової відповіді і, зокрема, ГГА осі. Дослідження також виявили IL-1beta у нейронах щурів в подібних регіонах гіпоталамуса, та в гіпокампі. Біологічна активність IL-1 в мозку щура виявлена ??в стовбурі мозку, корі, проміжному мозку і гіпокампі. Проте, більшість досліджень виявили, що паренхіма мозку в нормі демонструє дуже слабку експресію мРНК IL-1beta. Аналогічно, більшість досліджень, що використовують нозерн-блот або RT-PCR, виявили надзвичайно низькі або не рівні IL-1beta або мРНК IL-1beta в мозку щурів або мишей.

мРНК гена ICE, що кодує фермент, відповідальний за частковий протеаліз Pro-IL-1beta до зрілого, активного IL-1beta, була виявлена в мікроглії мишей, гомогенатах гіпоталамуса і гіпокампу і кровоносних судинах (артеріоли і венули) в мозковій паренхімі. мРНК IL-1beta також була виявлена в мозку щурів, особливо в гіпоталамусі, гіпокампі, мозочку, судинному сплетенні і кровоносних судинах у всьому мозку.

Імуногістохімічно TNF-alpha був виявлений в гіпоталамусі і вентральній поверхні мозку у інтактних здорових мишей. На підставі морфологічних спостережень, найбільш сильне фарбування спостерігається у нейронів в двох основних регіонах: перивентрикулярному, в шлуночковій системі та регіоні, пов'язаному із середнім пучком переднього мозку. В межах гіпоталамуса, в PVN найбільш сильно забарвлені групи клітин знаходяться в опорному ядрі термінального тяжа.

Нарешті, мРНК IL-6 не була виявлена або була локалізована в невеликих кількостях разом з мРНК IL-6Ralpha в декількох регіонах мозку щура, включаючи гіпоталамус, мозочок, гіпокамп, смугасте тіло і неокортекс [9].


2.2.2 Індукована експресія цитокінів

Експресія безлічі цитокінів в межах ЦНС значно збільшується у відповідь на пошкодження клітин. Відповідно, місцеві концентрації IL-1beta, IL-6 і TNF-alpha збільшені протягом бактеріальних або вірусних інфекцій ЦНС, травми мозку, ішемії і конвульсій, нейродегенеративних процесах, інсульті. Так, їх експресія збільшена при безлічі хронічних хвороб ЦНС, таких як розсіяний склероз, синдром Дауна і хвороба Альцгеймер. Як правило, коли демонструється індукція синтезу цитокіну в межах мозку, клітини мікроглії є основним типом клітин, який синтезує інтерлейкіни, хемокіни, TNF та IFN, хоча клітини судин, астроцити і нейрони також вносять вклад у продукцію цитокінів.

Особливе значення для взаємодій між імунною і нервовою системою має гіпотеза, що синтез цитокінів в мозку може бути індукований стимулами, іншими ніж ті, що прямо впливають на ЦНС, і, отже, цитокіни можуть діяти як нейрорегулятори в межах мозку способом, схожим до класичних нейропептидів. Дійсно, у відповідь на периферичне введення LPS, експресія безлічі цитокінів в ЦНС збільшується (див. таблицю 1). У відповідь на великі дози LPS (0.4-4 мг/кг інтраперитонеально або внутрішньовенно), рівні мРНК, що кодує IL-1alpha, IL-1beta, IL-1ra, IL-6 і TNF-alpha збільшені в гомогенатах декількох регіонів мозку мишей при оцінці за допомогою RT-PCR і нозерн-блот. Це збільшення відбувалося в межах 1: 10 з піком приблизно через 6 годин після введення. Проте, важливою проблемою, пов'язаною з індукцією цитокінів у мозку, є питання, чи дійсно стимул, що викликає збільшення синтезу цитокінів, має периферичне походження, чи можуть великі дози LPS проникати через гематоенцефалічний бар'єр в достатній кількості, щоб безпосередньо стимулювати синтез цитокінів.

Дійсно, LPS - потужний стимулятор синтезу IL-1, IL-6 і TNF-alpha, потужний піроген поліклональний активатор для імунокомпетентних клітин. Після інтрацеребровентрикулярного введення він стимулює синтез цитокінів гліальними клітинами мозку. Крім того, великі дози LPS можуть руйнувати гематоенцефалічний бар'єр, таким чином дозволяючи проникнення периферичних клітин (наприклад, макрофагів), які можуть вносити вклад в синтез цитокінів. Більшість досліджень RT-PCR було виконано з використанням високих доз, і факт, що вони повністю не вирішили проблему можливого руйнування гематоенцефалічного бар'єру і контамінації зразків клітинами крові, не дозволяє зробити остаточний висновок про характер індукції синтезу цитокінів у головному мозку при системній стимуляції антигенами, зокрема LPS. Однак у деяких дослідженнях використовували напівкількісну RT-PCR, щоб виміряти продукцію цитокінів після введення LPS мишам в дозуванні 20 ?g/kg інтраперитонеально, яка, як повідомлялося раніше, не впливає на цілісність гематоенцефалічного бар'єру. Важливо, що в цих роботах також кількісно визначили можливу контамінацію клітинами периферичної крові. Ці дослідження показали суттєву індукцію мРНК IL-1beta, IL-6, TNF-alpha і IFN-gamma в декількох регіонах мозку (кора, мозочок, таламус, смугасте тіло, гіпокамп, совбур мозку і гіпоталамус), з піком збільшення секреції через 2 - 4 години після введення LPS. Оскільки автори зробили висновок, що це збільшення не могло бути пояснено контамінацією клітинами периферичної крові, ясно, що ці цитокіни були індуковані в мозку дозами LPS, які не руйнують гематоенцефалічний бар'єр, а отже впливають на зміну секреції цитокінів у головному мозку по одному із механізмів, що були описані у розділі 1.

Безліч іммуноцітохімічних досліджень вивчали розподіл мРНК IL-1beta або IL-1beta після системного (внутрішньовенного або інтраперитонеального) введення LPS у щурів і кроликів і отримали подібні результати. Експрессія IL-beta після внутрішньовенного або інтраперитонеального введення LPS спостерігалася в навколошлуночковому органі (circumventricular - CVO) включаючи епіфіз, медіальне підвищення, субфорнікальний орган, субкоміссуральний орган, термінальну пластинку, невральну частина гіпофіза, а також у мозковій оболонці і судинному сплетенні. Клітини, що демонструють експресію IL-1beta в цих регіонах, включають макрофаги, мікроглію і периваскулярні клітини. Також спостерігається суттєва індукція IL-1beta в мікроглії у всьому мозку, але така тенденція була показана тільки при великих дозах LPS (> 2.5 мг/кг проти <1 мг/кг для CVO). Крім того, індукція IL-1beta в CVO відбувається швидше (1-2 години) ніж у мозковій паренхімі (пік через 6-8 годин). Інтраперитонеальне введення LPS збільшує концентрацію IL-1beta в межах гіпоталамуса щурів. Мінімальна доза LPS, необхідна для істотного збільшення концентрації гіпоталамічного IL-1beta, становила 0.15 - 1 мг/кг інтраперитонеально і збільшення концентрації було виявлено вже через 1 годину після введення LPS, з піком через 4-10 годин.

Топографічна, тимчасова і клітинна індукція мРНК TNF-alpha при введенні LPS у мишей, подібна, але не ідентична, описаному для IL-1beta. Спочатку (1.5 години), сигнали гібридизації найбільш поширені у периваскулярних і нейронних елементах навколошлуночкового органу і в мозковій паренхіми. Збільшення експресії в межах мозкової паренхіми не спостерігалося через 6 годин після введення LPS, з індукцією мРНК TNF-alpha в гіпоталамусі тільки на 9-18 годин після введення LPS. Збільшення концентрації TNF-alpha у щурів були виявлені вже через 0.5 години лише після введення величезної дози LPS (30 мг/кг внутрішньовенно) та істотне збільшення концентрації біоактивного TNF-alpha і IL-6 в передньому гіпоталамусі також були виявлені в межах 1-3 годин після введния LPS (20-50 ?g/kg інтраперитонеально) у щурів або морських свинок.

Подібно до IL-1 і TNF-alpha, експресія мРНК IL-6 індукується в CVO і судинному сплетенні через 3-6 годин після інтраперитонеального введення LPS

Ефект дискретного, локального запалення на периферії на експресію цитокінів у мозку вивчений набагато менше. Так, наприклад, збільшення в мозку експресії мРНК IL-1beta, TNF-alpha або IL-6 при використанні RT-PCR не були виявлені при моделюванні локалізованого запального процесу (внутрішньом'язового введення скипидару).

Недавні дослідження показали, що синтез цитокінів у мозку також може бути індукований стрессорами, не пов'язаними з інфекцією або запаленням. Експресія мРНК IL-1beta в гіпоталамусі, мРНК IL-1ra і біоактивність IL-1 збільшувалися в межах 30 хвилин після іммобілізаційного стресу у щурів, а експресія мРНК IL-6 в середньому мозку зростала протягом 4-24 годин після стресу обмеження свободи. Подібні стресори спричинюють посилення експресії мРНК IFN-gamma, що було виявлено при дослідженні гомогенатів мозку мишей. Гострий або повторний іммобілізаційний стрес у щурів посилює експресію мРНК нейтрофінів в паравентрикулярному і латеральному гіпоталамусі, але зменшує їх експресію в гіпокампі [8, 9].

3. Стимуляція ГГА системи як доказ прямого впливу цитокінів на ЦНС


Те, що ЦНС є первинною мішенню для IL-1 при секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ) гіпофізом, доводить той факт, що інтрацеребровентрикулярне введення IL-1alpha або IL-1beta щурам помітно збільшує концентрацію АКТГ у плазмі крові. Збільшення плазмової концентрації АКТГ, спричинене інтрацеребровентрикулярним введенням IL-1, як правило, відбувається при значно нижчій дозі (в 5-20 разів менше), ніж при внутрішньовенному введенні IL-1. Аналогічно, IL-2, IL-6, TNF-alpha і епідеральний фактор росту (EGF) збільшують плазмову концентрацію АКТГ та/або кортикостерону, коли вводяться інтрацеребровентрикулярно. IL-1, введений безпосередньо в деякі ділянки мозку, включаючи паравентрикулярне ядро (PVN), серединне підвищення сірого бугра гіпоталамуса (ME) і гіпокамп, також збільшує секрецію АКТГ.

Ефективність цитокінів при введенні безпосередньо в мозок, і особливо той факт, що в цьому випадку зазвичай потрібно більш низька доза, щоб стимулювати секреторну активність ГГA осі, ніж при введенні на периферії, інтерпретувалися як свідчення, що активація ГГA осі цитокінами відбувається посередництвом їх дії на ЦНС. Це припущення, засноване тільки на вищенаведених даних, принаймні сумнівно, тому що очевидні відмінності в дилюції цитокінів, коли вони вводяться цими двома шляхами. Дійсно, принаймні у випадках IL-1beta і TNF-alpha, активація ГГA осі пов'язана з паттерном експресії генів в межах PVN та/або фармакологічним профілем, які залежно від того, чи вводилися цитокіни на периферії або безпосередньо в мозок. Це вказує, що механізми, за допомогою яких цитокіни стимулюють секреторну активність ГГA осі, в цих двох випадках різняться. Однак, безліч досліджень показало, що порушення секреції АКТГ гіпофізом і секреції глюкокортикоїдів наднирниками незалежно від способу введення відбуваються на рівні гіпоталамуса або вище. Дійсно, хірургічне пошкодження гіпоталамуса показує його першочергову роль для ініціювання збільшення рівня плазмового АКТГ у відповідь на введення IL-1beta у щурів. Електролітична облітерація PVN у щурів також помітно нівелює збільшення плазмової концентрації АКТГ, з повним пригніченням при інтрацеребровентрикулярному введенні IL-1beta або внутрішньовенному введенні IL-6, ~70% інгібуванням після внутрішньовенного введення TNF-alpha і ~50% інгібуванням при внутрішньовенному введенні IL-1beta.

Найбільш виражені докази того, що IL-1 стимулює секреторну активність ГГA осі насамперед діючи на ЦНС, були отримані в дослідженнях, які продемонстрували, що IL-1 швидко стимулює секрецію кортико-релізинг фактору (CRF) в портальні кровоносні судини гіпофіза. Концентрація CRF в портальнії крові збільшена протягом 30 хвилин після внутрішньовенного введення IL-1beta. При аналізі перфузата за допомогою канюль, введених в МЕ, концентрація CRF була збільшена протягом 5 хвилин після інтрацеребровентрикулярного або інтраперивентрикулярного введення IL-1beta і це збільшення передує збільшенню плазмових рівнів АКТГ після внутрішньовенного введення IL-1beta. Аналогічно, внутрішньовенне введення TNF-alpha спричинє негайне збільшення секреції CRF. Гістологічна експертиза гіпофізотропного нерва показала, що аргінін-вазопресин (AVP) може секретуватися або не секретуватися разом з CRF у відповідь на периферичне введення IL-1, беручи до уваги, що електрофізіологічні дані вказують, що збільшена активність нейронів PVN є селективною для нейронів, що містять CRF. В одному дослідженні, середня портальна концентрація AVP була майже вдвічі збільшена через 30 хвилин після внутрішньовенного введення IL-1beta. Крім того, внутрішньовенне, інтра-PVN або інтра-ME введення IL-1beta викликає негайне збільшення концентрації CRF і AVP в ME. Навпаки, внутрішньовенне введення IL-1beta не впливає на портальну концентрацію окситоцину.

Швидкий ефект IL-1 та інших цитокінів на гіпоталамну секрецію CRF in vivo і in vitro, разом із зменшенням плазмового рівня АКТГ у відповідь на цитокіни зумовлене інгібіторами CRF вказують, що ЦНС є первинною мішенню дії цитокінів при стимуляції секреторної активності ГГA осі. Однак, велика кількість досліджень in vitro також вказало на можливість прямого ефекту цитокінів на секрецію АКТГ гіпофізом і секрецію глюкокортикоїдів наднирниками [7, 9, 10].

Підсумок


Цитокіни відіграють важливу роль у підтриманні гомеостазу організму та у інтеграції взаємодії різних його систем, в тому числі нервової, імунної та ендокринної. Вони є універсальним кодом для міжклітинних взаємодій.

Для нервової тканини характерна експресія цитокінів та їх рецепторів. Основними продуцентами цитокінів є клітини глії, а експресія рецепторів цитокінів характерна для багатьох популяцій клітин, в тому числі і для нейронів. Проте експресія цитокінів та їх рецепторів різниться у різних структурах мозку і найбільше виражена у гіпоталамусі, гіпокампі, судинному сплетенні та судинному органі термінальної пластинки, що повязано із особливостями впливу цитокінів, особливо системних, на головний мозок.

Цитокіни беруть участь у процесах росту та регенерації нервової тканини (ростові фактори, нейтрофіни), регуляції синтезу медіаторів та взаємодії з імунною системою, що проявляеться у регулюванні як системної імунної відповіді, так і імунних процесів у головному мозку. Вони чинять істотний вплив на секреторну активність ГГА системи, інтегруючи таким чином діяльність нервової, ендокринної та імунної систем.

При патологічних процесах можуть відігравати негативну роль, сприяючи деструктивним та нейродегенеративним процесам, особливо при пошкодженні ГЕБ.

Список використаної літератури


1.Вершигора А.Ю. Імунологія: Підручник. - К.: Вища шк., 2005. - 599 с.

2.Ройт А. Основы иммунологии. - М: Мир., 2000. - 593 с.

3.Г.М. Бодиенкова, Е.В. Боклаженко, С.И. Курчевенко. Роль цитокинов в развитии нейроинтоксикаций у работающих // Медицинские науки. - 2010. - № 10 <http://www.rae.ru/snt/?section=content&op=articles&month=10&year=2010>. - С.12-15.

.Gmeiner M., Pfeifer J. Extraadrenal Abdominal Paraganglia: A Therapeutical Challenge <http://physrev.physiology.org/cgi/content/full/79/1/1> // The Journal of Surgery. - 2003. - V.5. - №1. - P.23-24.

.Абрамов B. B., Повещенко А.Ф., Гребенщиков А.Ю. Асимметрия экспрессия гена ИЛ-1р в головном мозге мыши в процессе формирования иммунного ответа // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - . 1995. - №1. - С.60-64.

.Одинак М.М., Цыган Н.В. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе. - Санкт-Петербург., 2005. - 157 с.

.V. H. Perry, T. A. Newman. The impact of systemic infection on the progression of neurodegenerative deseade // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. - V.4. - № 2. - P.103 - 112

.Повещенко А.Ф., Якушенко Е.В., Короткова H. A. Экспрессия генов цитокинов в селезенке и иммунный ответ у мышей (CBAxC57Bl) Fl // Иммунология - 2001. - №6. - С.27-28.

.Повещенко А.Ф., Маркова Е.В., Короткова H. A. Экспрессия генов цитокинов в полушариях головного мозга и поведенческие реакции у мышей (CBAxC57Bl) Fl // БЭБиМ. - 2002. - Т.47. - №2. - С.23-24.

.Kozlov V., Yakushenko E., Abramov V. Eiythropoietin receptors are expressed in the brain hemispheres of (CBAxC57BI) Fl mice // European Cytokine Network 1998,-V.9. N.3-P.523.


Теги: Цитокіни в центральній нервовій системі  Реферат  Биология
Просмотров: 40687
Найти в Wikkipedia статьи с фразой: Цитокіни в центральній нервовій системі
Назад