Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Міністерство освіти та науки України

Ніжинський державний університет імені Миколи Гоголя

Кафедра хімії

КУРСОВА РОБОТА

з органічної хімії

на тему: "Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти"

Студента (ки) ІІІ курсу БХ-31 групи

напряму підготовки - бакалавр

спеціальності "Біологія та хімія"

Паладич Дарї Леонідівни

Керівник професор Суховеев В.В.

м. Ніжин - 2014 рік

Зміст

Вступ

І. Антранілова (2-амінобензойна) кислота її характеристика

1.1 Добування антранілової (2-амінобензойної) кислоти

1.2 Фізичні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

1.3 Застосування антранілової (2-амінобензойної) кислоти.

II. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

III. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

3.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

IV. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

4.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

V. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

5.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

Актуальність теми: нині пошук біологічно активних речовин серед похідних антранілової кислоти має важливе значення. Ці сполуки широко поширені в природі, вони зустрічаються у складі ефірних масел і алкалоїдів деяких рослин, є продуктами життєдіяльності мікроорганізмів, у ряді живих організмів антранілова кислота і її похідні беруть участь у метаболізмі.

Завдяки наявності широкого спектру фармакологічної дії, який обумовлений різної структурної модифікацією, похідні антранілової кислоти знайшли застосування в медичній практиці.

Основою для поповнення арсеналу лікарських препаратів є синтез речовин, що володіють високою активністю і малої токсичністю. Пошук, вивчення і впровадження в клінічну практику відносно нешкідливих препаратів є одним з основних завдань фармацевтичної хімії. У цьому напрямку особливий інтерес представляють похідні N - заміщених антранілової кислоти, у зв'язку з їх низькою токсичністю і багатогранністю біологічних ефектів, а саме, наявності протизапальної та аналгетичної дії.

Мета роботи: Розглянути головні похідні антранілової кислоти, їх способи добування, фармакологічні властивості та застосування. Короткий огляд перспективних речовин для отримання ефективних лікарських засобів з протизапальною, аналгетичною дією і низькою токсичністю.

Завдання роботи:

1. Ознайомитися з антраніловою кислотою як ароматичною амінокислотою;

. Розглянути основні сфери застосування антранілової кислоти;

. Класифікувати похідні антранілової кислоти для полегшення огляду;

. Побачити взаємозвязок будови та застосування похідних антранілової кислоти.

Обєкт дослідження: антранілова кислота та її похідні.

Предмет дослідження: похідні антранілової кислоти.

Наукова новизна роботи: за останні роки синтезовано багато нових похідних антранілової кислоти, які знайшли своє застосування в фармацевтиці, медицині та промисловості.

Проведено аналіз результатів дослідження та синтезу, різними країнами, біологічно активних речовин в порівнянні з еталонними речовинами, анестезуючої та знеболюючої дії.

Таким чином, похідні антранілової кислоти мають важливе значення саме в медицині, адже більшість похідних відносяться до не стероїдних протизапальних препаратів.

Також, окрім медичного направлення похідні можуть застосовуватися в залежності від однієї важливої властивості, а сама антранілова кислота легко адсорбується різного роду сорбентами, тому вона може бути рекомендована для використання у вимірювальних трансформаторах, силових трансформаторах, не обладнаних термосифонного фільтрами, а також в маслонаповнених приводах і реакторах.

І. Антранілова (2-амінобензойна) кислота її характеристика

Антранілова кислота (2-амінобензойна кислота) NH2C6H4COOH, молярна маса 137,14 г/моль. Антранілова кислота амфотерна, (lgK1 = 5, lgK2 = 12) тобто проявляє як кислотні так і основні властивості. Аміногрупа і карбоксильна група, приєднані в кільцеву структуру [54].

Оскільки ці дві групи є полярні, це органічна сполука високо розчинна у воді. Її іноді називають вітамін Л. Антранілова кислота, амінокислота групи заміщених бензойної кислоти в орто-положенні. Вперше отримана російським хіміком академіком Фрицше при дії їдкого калію (КОH) на індиго [55].

Антранілова кислота має 3 ізомери: п-амінобензойну кислоту та м-амінобензойну кислоту:

Антранілова кислота має суттєве біологічне значення. 2-амінобензойна кислота слугує інтермедіатором в різних шляхах біосинтезу. Ізомери антранілової кислоти отримують відновленням відповідних нітробензойних кислот. П-амінобензойна кислота бере участь в комплексі біосинтезу вітамінів групи В і слугує бактеріальним фактором росту, для якого сульфамідні препарати є антагоністами [55].

Як вже відомо антранілова кислота це орто-похідна бензойної кислоти, отже антранілова кислоти передбачено буде мати інші властивості ніж бензойна. Це явище досліджував М.І. Шейх-Заде в своїй роботі " Оценка энергии димеризации антраниловой кислоты", ця робота також пояснює властивості антранілової кислоти. Задачею роботи Шейх-Заде є вимірювання константи димеризації КД, зміна ентальпії антранілової кислоти в розчині ССl4 з метою пояснення впливу внутрішньо водневого звязку і електронних ефектів замісника в отро-положенні на значення ентальпії, яку можна вважати енергією димеризації. Ця робота показала, що у використанні екстремальних умов, як мономери, так і циклічні димери антранілової кислоти знаходяться в конформації з внутрішньо водневими звязками і існує рівновага між димерами і мономерами антранілової кислоти:

Цю рівновагу можна визначити двома різними способами. Ця рівновага кількісно дорівнює одиниці [57].

На основі цього можна зробити висновок, що в антраніловій кислоті зменшення електронодонорної здатності карбоксильної групи, зумовлене участю цієї групи в внутрішньо водневих звязках і впливом електронних ефектів замісника в отро-положенні, яка компенсується збільшенням протодонорної здатності аміногрупи. Ці результати можна застосувати лише для орто-амінобензойної кислоти, для її ізомерів, вони будуть невірні [58]. Зміна термодинамічних характеристик міжмолекулярних водневих звязків дозволяє говорити про протодонорних і протоакцкпторних властивостях антранілової кислоти. В ролі донора виступає карбоксильна група, в ролі акцептора - аміногрупа. Між цими групами виникають внутрішньо водневі звязки типу N-H…. O=C, N-H…. O, O-H…. N. Можна говорити, що мономерні молекули антранілової кислоти можуть існувати, по меншій мірі, в чотирьох конформація (само асоціацій), які залежать від агрегатного стану (газ, рідина, тверде тіло), від виду розчинника, концентрації, температури [57].

І ІІ ІІІ ІV

В звичайних умовах в розчині існує лише структура І, і не реалізується 3 структури. Це може бути обумовлено:

. При утворенні внутрішньо водневого звязку N-H…. O=C відбувається збільшення електронної щільності на атомі водню групи N-H і протонодонорна здатність цієї групи зменшується.

. Розбавлений розчин не сприяє утворенню таких самоасоціатів [55].

1.1 Добування антранілової (2-амінобензойної) кислоти

В промисловості антранілову кислоту отримують:

1) дією водного розчину NH3 на фталевий ангідрид (рН 7,5-8,5; 40°C) і наступною взаємодією отриманої Na-солі фталамінової кислоти з розчином NaOCl <#"120" src="doc_zip5.jpg" />

) дією лужного розчину фталіміда NaOCl <#"100" src="doc_zip6.jpg" />

Лабораторний метод синтезу:

Нагрівають суміш, яка складається з 7,5 тонко подрібненого фталевого ангідриду і 3г сечовини, в колбі на 100 мл на повітряній бані при температурі 130-135°C. Реакція починається вспіненням, причому температура піднімається до 160°C. По закінченню реакції отримують тверду пористу масу, яку, з добавкою невеликої кількості води, подрібнюють і відфільтровують в воронці Бюхнера. Осад добре віджимають на фільтрі і сушать. Вихід 6г [62].

В порцеляновий стакан на 100 мл поміщають розчин 8г їдкого натру в 40 мл води і охолоджують до - 5°C. При перемішуванні до нього приливають 2 мл брому, а потім суспензію 6 г фталіміда в 8 мл води.

Після цього охолоджену суміш видаляють і реакційну масу залишають при кімнатній температурі, періодично перемішуючи. Коли температура реакційної суміші досягне 15-20°C, вносять 4,8г твердого їдкого натра, подрібненого в порошок і нагрівають до 80°C. Гарячий розчин фільтрують через складчастий фільтр і після охолодження розчин нейтралізують 12,8 мл концентрованої соляної кислоти. Антранілову кислоту осаджують 6 мл льодяної ацетатної кислоти і залишають не менше ніж на 2 години кристалізуватися. Підкислення реакційної суміші треба проводити обережно, так як проходить сильне зпінення при нейтралізації соди яка утворилась в результаті реакції. Випавши антранілову кислоту відділяють на воронці Бюхнера, промивають холодною водою і сушать на повітрі. Вихід 4,8г. Тпл =144°C [43].

Альтернативні і більш детальні способи добування антранілової кислоти:

За запропонованим способом процес здійснюють шляхом змішування розчину фталіміду натрію або фталаміната натрію з лужним розчином гіпохлориту натрію при мольному співвідношенні фталімід натрію або фталамінат натрію: гіпохлорит натрію: гідроксид натрію в межах 1: 1,005-1,06: 2,0-2,05 при температурі від - 15 до +15°C з наступною нейтралізацією надлишку гіпохлориту натрію відновлює агентом при 15-35°C і витримкою реакційної суміші при 40 - 85°C. Як розчин фталіміду натрію використовують розчин з масовою часткою фталіміду натрію в межах 23-28,7 %, а в якості розчину фталаміната натрію використовують розчин з масовою часткою фталаміната натрію в межах 25-35 % [43]. Пропонований спосіб дозволяє збільшити вихід цільового продукту в середньому на 4,6-8,3 % і знизити видаткову норму гіпохлориту натрію на 0,5-29,3 % [45].

Відомий безперервний спосіб отримання антранилової кислоти, що включає взаємодію фталаміната або фталіміду лужного металу з гіпогалогенідом у водному середовищі в присутності лугу і каталізатора: брому, йоду або аміду формули XNRR ', де Х = С1, Br або Н; R = SO3Н, сульфонатні або сульфонамідні група; R '= H, алифатический залишок, С1 або Вr. Недоліками даного способу є використання додаткового сировинного компонента - каталізатора і підвищена видаткова норма восстанавливающего агента - NaHSO3 [2].

Відомий спосіб отримання антранілової кислоти шляхом взаємодії розчину фталаміната натрію з лужним розчином гіпохлориту натрію, що містить 7,6% NaOCl і 8,0% NaOH, при зниженій температурі з наступною нейтралізацією реакційної суміші 60 % сірчаної кислотою до рН 7, видаленням надлишку гіпохлориту натрію дією Na2S2O5 і подкислением до рН 4 сірчаною кислотою. Недоліками цього способу є відносно невисокий вихід цільового продукту (82,0 %) і деяка ускладненість процесу, пов'язана з поперемінним дією відновника і мінеральної кислоти [5].

Відомий спосіб отримання АК, що включає взаємодію лужного розчину фталіміду з надлишком розчину гіпогалогеніда лужного металу при мольному співвідношенні фталімід: гіпогалогенід в межах 1: 1,2-2,2, краще 1: 1,6-1,9, при температурі не більше 40°C, краще при 25°C, з наступним дією відновлюючого агента, краще Na2S2O5, взятого в кількості 0,1-1 різниці мольного надлишку гіпогалогеніда лужного металу щодо фталіміду. Концентрація фталіміду в лужному розчині знаходиться в межах 10-35%, Краще 10-22% При мольному співвідношенні фталімід: луг в межах 1: 1,2-3,5, краще в межах 1: 2,2-2,8.

Недоліками цього способу є використання великого надлишку гіпогалогеніду - від 20 до 120%, необхідність його нейтралізації відновником і утворення значної кількості стічних вод з високим солевмістом [4].

Найбільш близьким за технічною сутністю до пропонованого є спосіб отримання антраниловой кислоти, що включає взаємодію розчину фталіміду або фталаміната лужного металу з надлишком гіпохлориту лужного металу при температурі близько 0°C в присутності лугу, зазвичай у вигляді 40 % водного розчину, яку додають до реакційної суміші поступово, частинами, причому надлишок гіпохлориту усувають до досягнення 50 % конверсії фталіміду або фталаміната лужного металу, але після додавання останньої порції лугу, за допомогою відновника: аміаку, амінів і їх солей, сечовини, похідних і солей сечовини, нітрилів і амідів карбонових кислот, меламіну, перекисів та інших речовин. Мольне співвідношення фталімід або фталамінат лужного металу: гіпохлорит знаходиться в межах 1: 1,01-1,3, а мольне співвідношення фталімід або фталамінат лужного металу: луг - в межах 1: 1,9-3,5. Цільовий продукт виділяють з розчину дією сірчаної кислоти [23].

Недоліками цього способу є відносно невисокий вихід цільового продукту (79,3%), досить значний надлишок (до 30 % від теорії) гіпохлориту лужного металу і пов'язана з ним підвищена видаткова норма відновника [3].

1.2 Фізичні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Антранілової кислоти - безбарвні кристали; температура плавлення 145°C; переганяється. Розчинність (г в 100 г розчинника): у воді - 0,35 (14 C), 90% етанолі - 10,7 (9,6°C), бензолі - 1,8 (12°C), ефірі - 16 (6,8°C); добре розчинна у гарячих хлороформі, етанолі, піридині. Ця речовина помірно токсична. Може бути шкідливо для здоров'я при вдиханні або абсорбція через шкіру. Це може викликати роздратування шкіри і очей. При нагріванні розкладається і виділяє токсичні гази карбон (ІІ) оксид, карбон (ІV) оксид і оксиди азоту [33].

Симптоми отруєння антраніловою кислотою можуть включати нудоту, блювоту, ацидоз, висип, лихоманка, і, можливо, гепатит, алергічні реакції і ціаноз (посиніння шкіри). Контакт зі шкірою може викликати подразнення, свербіж, дерматити. Потрапляння очі може викликати роздратування. Вплив антранілової кислоти може викликати подразнення дихальних шляхів, подразнення слизової оболонки, кон'юнктивіт і запалення печінки [27].

Допомога при потраплянні антранілової кислотою на:

Очі: промити очі водою або фізіологічним розчином протягом 20-30 хвилин, одночасно викликаючи в лікарні або в токсикологічний центр. Не наносити ніяких мазей, масел, ліки чи потерпілого очі без вказівок лікаря. Негайно звернутись, після промивання очей, в лікарню, навіть якщо ніяких симптомів (таких як почервоніння або подразнення) не має [61].

Шкіру: акуратно вимити всі уражені ділянки шкіри водою з милом. Якщо симптоми, такі як почервоніння або подразнення розвиваються, викликати лікаря.

При вдиханні: глибоко подихати свіжим повітрям. Якщо симптоми (такі як свистяче дихання, кашель, задишка, або печіння в роті, горлі або грудей) проявляються, звернутися до лікаря [19].

При проковтуванні: не викликати блювоту. Якщо потерпілий знаходиться у свідомості і не має судом, дають 1 або 2 склянки води. Подзвонити в лікарню або в токсикологічний центр. Якщо спостерігаються судоми або жертва в несвідомому стані не вливати нічого в рот людині, переконатися, що дихальні шляхи відкритими і покласти потерпілого на бік голову нижче, ніж тіло [17].

антранілова амінобензойна кислота карбоксильний

1.3 Застосування антранілової (2-амінобензойної) кислоти.

Антранілова кислота і її похідні широко застосовуються при отриманні лікарських засобів, харчових добавок, пестицидів, а також у синтезі різноманітних гетероциклічних сполук. Проміжний продукт при синтезі індиго і інших азобарвників. Похідні застосовуються в виробництві азобарвників і парфумерних речовин [21]. Для парфумерії найбільш важливі ефіри NH2C6H4COOR - метилантранілат, які мають запах квітів апельсинового дерева. Антранілова кислота застосовується в якості напівпродукту у виробництві різних барвників, лікарських і запашних речовин [30].

Антранілова кислота легко адсорбується різного роду сорбентами, тому вона може бути рекомендована для використання у вимірювальних трансформаторах, силових трансформаторах, не обладнаних термосифонного фільтрами, а також в маслонаповнених приводах і реакторах [49].

Механізм дії похідних антранілової кислоти пов'язаний з роз'єднанням окисного фосфорилювання і пригніченням активності лізосомних ферментів.

Антранілова кислота може бути сировиною для добування нікотинової кислоти. При рафінації бавовняного масла, антранілову кислоту використовують як висажуваня поліфенолу - госсіпла який має токсичні властивості і присутність якого забороняє використання даного масла в їжу. Використовується для синтезу триптофану. Спочатку методом хімічного синтезу отримують попередник триптофану - антранілову кислоту, яку потім за участю ферментів мікробного походження перетворюють на триптофан [18].

Біохімічне перетворення антранілової кислоти в триптофан проходить в три етапи. На першому етапі з антранілової кислоти за участю фосфорибозилпірофосфату утворюється аміноглікозид-5-фосфорибозил - антранілова кислота, яка далі в результаті внутрішньо молекулярного перегрупуванням перетворюється на індол-3-гліцерофосфат. На останньому етапі під дією фермента триптофансинтази з індолгліцерофосфата і серину здійснюється синтез триптофана [59].

II. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Основними препаратами цієї групи є флуфенамова кислота (арлеор) та її алюмінієва сіль (опірін), мефенамінова кислота (понстан, понстіл), ніфлумовая кислота (дональгін) та ін. Ненаркотичні анальгетики - похідні антранілової кислоти вибірково усувають больову чутливість. Нестероїдні протизапальні засоби володіють знеболюючим, жарознижувальну і протизапальну дію. Знеболюючий ефект пов'язаний з пригніченням синтезу простагландинів, простацикліну і тромбоксану - основних факторів запальної реакції [11]. Ненаркотичні анальгетики також порушують проведення аферентних больових імпульсів до кори головного мозку. Снодійні засоби. Лікування хронічного алкоголізму. У похідних антранілової кислоти більш виражений жарознижувальний ефект, який аналогічний до ефекту аспірину. Натрієва сіль мефенамінової кислоти проявляє виражений і тривалий анестезувальний ефект при зубному болі [23]. Препарати є індукторами інтерферону, проявляють протиалергічну дію. Показані препарати для лікування ревматизму, неспецифічного поліартриту, при болях у суглобах, м`язах, головному болі, у стоматологічній практиці - при стоматитах і парадонтозах [40].

Побічні ефекти похідних антранілової кислоти подібні до побічних ефектів інших нестероїдних протизапальних засобів. Але дана група препаратів практично не спричиняє розвиток виразок шлунково-кишкового тракту. Тривале застосування препаратів супроводжується альбінурією, лейкоцитурією та еритроцитурією [58].

Похідні антранілової кислоти можна умовно поділити на три групи: похідні по бензойному кільці, по аміногрупі та по карбоксильній групі. Для кожної з цієї групи характерні свої хімічні методи добування та фізіологічні властивості.

Похідні антранілової кислоти мають широкий спектр застосування. Це і медичні препарати, консерванти, біологічно активні речовини, харчові добавки, основи для синтез інших хімічних речовин [30].

III. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

3.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

Солі антранілової кислоти з лужними металами гарно розчинні у воді, і характеризуються блакитною флуорисенцією [61].

·Натрій антранілат або натрієва сіль антранілової кислоти.

·Калій антранілат або калієва сіль антранілової кислоти.

Ці дві солі не мають великого практичного значення. Їх використовують для подальшого синтезу потенційних протитуберкульозних засобів на основі гідразидів, хоча останнім часом замість солей антранілової кислоти використовують ціананілін, хоча в цьому випадку виникає ще одна стадія в синтезі [43].

·Купрум антранілат:

Антранілова кислота утворює з Cd, Со, Cu (II), Ni, Zn, Pb і Hg в ацетаткокислому розчині (рH 2,5-5) внутрішньо комплексні малорозчинні сполуки, що використовуються для гравіметричного визначення перерахованих елементів. Така сіль має протизапальні, антибактеріальні властивості. В подальшому використовується зла синтезу більш відомих протизапальних препаратів, так як сама сіль має деякі побічні ефекти (нудота, судоми, втрата свідомості, мігрені) [61].

·Ангідрид антранілової кислоти:

Алкілантранілові кислоти складають основу в синтезі гідроксихінолінів, які в подальшому використовуються для синтезу протизапальних та протитуберкульозних препаратів [34].

На сьогоднішній день відомо декілька способів синтезу алкілантранілових кислот. Один з них полягає у конденсації антранілової кислоти з утворенням ангідридів та наступному відновленні одержаних речовин над нікелем Ренея. Однак на практиці цей метод застосовується дуже рідко, оскільки потребує використання піроформних каталізаторів та складного апаратурного оформлення [60].

·Естери антраніловової кислоти:

У парфумерії використовують естери антранілової кислоти 2-NH2C6H4COOR, які мають запах квітів апельсинового дерева або флердоранжу - метилантранілат та етилантранілат. Містяться в ефірній олії жасмину, помаранча, туберози, іланг-іланга, неролієвій олії [41]. Метиловий естер або жасминове масло - підвищує рівень кортикостерону і тестостерону. У хворих на туберкульоз нирок нормалізує гормональний статус організму: підвищує знижені концентрації таких гормонів, як кортизол, прогестерон, естрадіол, в той же час нормалізуючи підвищений вміст інсуліну, тироксину, трийодтироніну [42].

·(2-амінофеніл) - 1-бензімідазол - це речовина яка використовується як інгібітор протеїнкінази CK2 людини (ці інгібітори можуть бути використані для синтезу речовин, які допоможуть в боротьбі з невиліковними хворобами, такими як рак, туберкульоз та інш.). Протеїнкіназа СК2 - багатосубстратна серин треонінова кіназа, що присутня в усіх еукаріотичних клітинах. Вона є ланкою багатьох сигнальних шляхів клітини і бере участь у різноманітних патологічних процесах. Відома підвищена активність цієї протеїнкінази в запалених тканинах і багатьох пухлинах [13]. З огляду на це інгібітори СК2 мають велике терапевтичне значення як протизапальні та протипухлинні препарати.

Спосіб добування:

Антранілову кислоту розчиняють у гідроксиді металу додають до розчину, в метанолі о-фенілендіамін. Реакційну суміш перемішують протягом півгодини і потім нагрівають із зворотним холодильником (6 год) з отриманням темно-коричневого розчину [37].

При охолодженні розчин давав коричневий мікрокристалічний осад, який фільтрують, промивають метанолом, діетіловим ефіром і сушать у вакуумі, отримуючи при цьому кристалічний порошок, який використовують у подальшому синтезі речовин [6].

·2 - (2-тієніл) - 3,1-бензоксазинон - у вигляді кристалічного порошку білого чи світло-жовтого кольору, нерозчинного у воді, призначений для виготовлення люмінесцентних фарб, олівців, люминесцентних шкал приладів, а також в люмінесцентної дефектоскопії [7].

Метод добування:

Розчин антранилової кислоти, 2-тіенілкарбоніл хлориду і триетиламіну в етилацетаті перемішують протягом 1 години [21].

Потім розчин фільтрують і концентрують до твердої речовини. Тверду речовину нагрівають із зворотним холодильником з оцтовим ангідридом протягом 18 годин. Реакційну суміш промивають водою і сушать з отриманням кристалів [56].

·Експериментальна назва Б-1 (2,3-дигідропіролхіназолін-9):

Ця речовина широко застосовується як субстрат для синтезу інших похідних цієї групи, а особливо хлоридів та бромідів, головна речовина для синтезу якої використовується це похідне є орексин (названий на честь рецепторів які містяться в тілі ссавців) [41]. Орексин-рецептори можуть відповіти за безліч біологічних функцій - патології: депресія, тривога; залежностям; обсцесивно-компульсивний розлад; афективні невроз [7]. Тобто ця речовина здатна попереджувати названі розлади, або допомагати в їх лікуванні.

Спосіб добування:

До суміші похідного 2-амінобензойної кислоти, 2-піролідон.

Отриману суміш перемішували при 100° С протягом 1 рік в атмосфері азоту. Після охолодження реакційну суміш виливають у холодну воду. Отриманий екстракт сушать (безводним MgSО4), фільтрують і концентрують до одержання неочищеного коричневого-жовтого вузького масла [32].

·Аміди антранілової кислоти.

Аміди антраниловой кислоти та їх ацильні похідні є перспективним класом сполук. Ці речовини виявляють широкий спектр фармакологічної активності, зокрема: протизапальну, аналгетичну, протимікробної та діуретичну. Одним з класів таких речовин є N-адамантил-N-заміщених антранілова кислот [47].

=CH3; R=2 Br (1); R=3Br (2); R=C6H5 (3); R=4-СН3 (4); R=2-Cl (5); R=2-ОСН3 (6);=CH2CH3: R=3-Cl (7). R1=CH2C6H4: R=4-CH3 (8); R=4-Br (9) R1=Н: R=4-Сl (10)

Сполуки 2, 5, 7 і 8 проявили антимікробну активність в 2 рази вище етакрідіна лактату щодо S. aureus, а з'єднання 2, 5 і 10 опинилися в 4 рази активніше в відношенні E. coli. Протигрибкова активність з'єднання 8 відносно Candida також була високою, а заміна метильного радикала на бром в положенні 4 в арильному фрагменті (з'єднання 9) призвело до підвищення протигрибкової активності в 2 рази [62].

·Ариламіди антранілової кислоти.

Сполука відноситься до галузі органічної хімії, до класу ароматичних амінокислот, а саме новим біологічно активним ариламідам N- (3'-хлорбутен-2'-іл) антранілової кислоти, які можуть знайти застосування як основи нових лікарських засобів, наступної формули: де R - 2-CH3 [51].

Найближчим структурним аналогом є 4-броманілін (N-алкіл-N-адамантил-1) антранілової кислоти, що виявляє протизапальну та аналгетичну активність. Було розроблено метод синтезу ариламідів N- (3'-хлорбутен-2'-іл) антранілової кислоти на основі метилового ефіру N- (3'-xлopбyтeн-2'-іл) aнтpaнілoвoї кислоти, який був використаний в магнезіламіній реакції. Сполуки являють собою кристалічні речовини з жовтуватим відтінком, нерозчинні у воді, розчинні в диметилформіаді і диметилсульфоксиді [19]. Протизапальну дію сполуки вивчали на безпородних білих щурах масою на моделі гострого запального набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапу щура розчину каррагеніна. Про протизапальній дії судили по гальмуванню набряку стопи у відсотках до контролю [20].

IV. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

4.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

·N-фенілантранілова кислота (N-ФАК):

Добре розчинна в лугах, для стабілізації лужних розчинів цього індикатора додають хлороформ. Фенілантранілова кислота при окисленні переходить з безбарвної форми спочатку в червону, а потім в червоно-фіолетову.

Найбільш близьким до пропонованого технічного рішення по суті є спосіб отримання N-фенілантранілової кислоти, що полягає в тому, що з метою підвищення виходу і якості, а також з метою спрощення процесу, конденсацію о-хлорбензойної кислоти з аніліном проводять у водно-аніліновому середовищі [61].

Анілін отримують перегонкою антранілової кислоти:

Далі анілін взаємодіючи з хлорбензойною кислотою по методиці як описана вище утворює фенілантранілову кислоту.

Фенілантранілова кислоту застосовують як індикатор при титруванні як окислювачами, так і відновниками в сірчанокислих і солянокислих середовищах.фенілантранілова кислота застосовується в якості інгібітора корозії і антиоксиданту, її похідні є необхідними напівпродуктами при отриманні хіміко-фармацевтичних препаратів класу дифеніламіну, фенотіазину і акрідона [60].

Активне вивчення виявило ряд унікальних властивостей, якими володіють похідні фенілантранілової кислоти. На даний момент багато вивчених похідних виявили зовсім несподіване застосування - в ??медицині.

Саме на базі похідних була отримана активна субстанція, що володіє здатністю підвищувати опірність організму через індукцію, або стимуляцію ендогенного (внутрішнього) інтерферону - інтерферону, наявного в клітинах і тканинах людини, що визначає стійкість організму проти внутрішньоклітинних паразитів, зокрема, вірусів [59].

·Етофенамат (2 - (2 - гідроксиетокси) етил - 2 - (3 - трифторметил) - фенілантранілова кислоти

Нестероїдний протизапальний засіб використовується для лікування суглобових і м'язових біль. Ревматичні захворювання м'яких тканин і кістково-м'язової системи, міозит, міалгія, люмбаго, ішіас, тендосиновіт, бурсит, удари, розтягування, дегенеративні захворювання хребта і суглобів (спондильоз, артрози). Інгібує циклооксигеназу, гальмує біосинтез простагландинів з арахідонової кислоти. Частково всмоктується з поверхні шкіри [21]. У крові зв'язується з білками на 98-99%. Біодоступність - близько 20%. Ниркова недостатність не робить вплив на концентрацію в плазмі.

·Нуфломінова кислота (2- (3- (трифторметил) феніламіно) нікотинової кислоти) - доналгін.

Лікарський засіб, нестероїдний протизапальний препарат, що володіє знеболюючим і протизапальним ефектом. Використовується при лікуванні ревматоїдного артриту. Ніфлумінова кислота (Доналгін) зменшує проникність капілярів, стабілізує лізосоми і перешкоджає виходу в цитоплазму і в позаклітинний простір лізосомальних ферментів, гальмує синтез АТФ, пригнічує синтез простагландинів, гальмує агрегацію тромбоцитів [22]. При прийомі внутрішньо швидко і майже повністю всмоктується. Для неї характерні ті ж протипоказання і побічні ефекти, що і для більшості інших нестероїдних протизапальних засобів. Ніфлумовая кислота не викликає затримки натрію в організмі, тому може застосовуватися без ризику виникнення набряків [24].

·Мефамінова кислота (3,4 диметилфенілантранілова кислота) - понстан.

Кристалічний порошок сірувато - білого кольору. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті [54].

Мефенамова кислота є похідним антранилової кислоти, що має елементи структурної схожості з саліцилової кислотою та її похідними, застосовуваними в якості протизапальних засобів. Вона володіє анальгетичними, жарознижувальними та протизапальними активністями, причому як протизапальний засіб перевершує по активності саліцилати. За аналгетичною активності мефенамовая кислота рівноцінна бутадіону і перевершує саліцилати, а по жарознижувальній дії дорівнює дії цих препаратів [56].

По механізму дії мефенамовая кислота близька до інших нестероїдних протизапальну речовинам. По здатності пригнічувати біосинтез простагландинів займає проміжне місце між бутадионом і індометацином.

Застосовують мефенамовая кислоту при ревматизмі, неспецифічному інфекційному поліартриті, артралгіях і м'язових болях, невралгіях, при головних і зубних болях і т.д. і як жарознижуюче лихоманці [54].

·Флуфенамова кислота (п-???-тріфлуоро-м-толілантранілова кислота) - арлеор.

Флуфенамовая кислота - являє собою препарат, що володіє анальгітичними протизапальними властивостями і жарознижувальну здатністю, що доведено в експериментах на тваринах Brooks, вважають, однак, протизапальний ефект флуфенамовая кислоти у людини недоведеним [34]. Флуфенамовая кислота міцно зв'язується з білками плазми і здатна витісняти інші пов'язані з білками препарати, наприклад антикоагулянти [35].

Застосовувати флуфенамовая кислоти можна в випадках остеоартриту, анкілозуючого спондиліту і ревматоїдного артриту, коли похідні пропіонової кислоти неефективні або погано переносяться [34].

До побічних ефектів відносяться нудота, блювота, діарея (у 15 - 20% випадків і частіше), диспепсія і відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці. Алергічні висипи рідкісні. Описано печіння при сечовипусканні, іноді запаморочення і депресія [36].

·2-Нітрофенілантранілова кислота:

Антранілова кислоти змішували з аміловим спиртом і суміш нагрівають з

перемішуванні в масляній бані до 140° С. Під час нагрівання до цієї температури, додають нітробензол з наступним додаванням карбонату калію і, нарешті, мідного порошку [45]. Після нагрівання суміші протягом менше 30 хвилин при 140° С, тверда маса осідає роблячи суміш як не змішується.

Тверду масу витримують при цій температурі протягом ще 3 годин і потім охолоджують до кімнатної температури. Тверду речовину промивають далі в ефірі і сушать за допомогою відсмоктування [38]. Цегляно - червоний твердий продукт розчинють у воді і отриманий червоний розчин відфільтровують. Фільтрат переносили назад в 1 л стакан і підкислюють конц. HCl. Отриманий світлий помаранчевий осад продукту відфільтровували і сушили всмоктування водночас [40].

Ще одним із альтернативних способів добування нітрофенілантранілової кислоти є взаємодія розчину L-фтор-2-нітробензолу з антраніловою кислотою, додаючи Cs2CO3 і отриману суміш перемішують при 140°С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляли H2O. Отриманий розчин потім підкисляють HCl. Органічний шар, який утворився відокремлюють, промивають водою, сушать (Na2SO3). Отримали світло-жовтий порошок [37].

Має такі фармакологічні властивості: стимулює біосинтез макромолекул сполучної тканини, володіє мембрано-стабілізуючими, антиоксидантними, протизапальними, аналгетичними, хондро - та гастропротекторними властивостями [40].

·Диселено-дибензойна кислота:

2-аміно-бензойної кислоти, охолоджують при 0° С. Потім виливають у водний розчин динатрієвої діселеніда і отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ще 3 год, після чого рН доводили з водний розчин HCl до величини 2-3. Випадає осад, і кінцеві продукти були отримані шляхом фільтрації [46].

Ця речовина може бути використана для лікування захворювань, викликаних підвищеним утворенням метаболітів, активного кисню, наприклад ушкоджень печінки, інфаркту серця, інфекцій, псоріазу і пошкоджень, пов'язаних з опроміненням [41].

·Трифтороацетантранілова кислота:

Трифтороцтовий ангідрид додавали до розчину антраниловой кислоти при 0°С при перемішуванні в атмосфері азоту. Отримували N- (трифторацетил) антранилову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини [39].

Може викликати зміну циркадного ритму може виявитися корисним для лікування розладів сну або настрою.

·Хлороацетантранілова кислота:

Суміш антраниловой кислоти, в сухому бензолі і хлорацетілхлорида кип'ятять із зворотним холодильником при безперервному перемішуванні до тих пір, поки виділення HCl, не припинялося (близько 2 год), після чого дають охолонути, щоб отримати безбарвні кристали [50].

На рівні з іншими похідними цієї групи, які мають позитивні властивості для людини хлорацетантранілова кислота, навпаки негативно впливає на життя людини. Ця сполука забруднює атмосферу, хоч і не так як найпоширеніші забруднювачі. Таки викиди бувають поблизу новітніх заводів з розробки синтетичних миючих препаратів на основі ПАР, а також викиди від фармацевтичних фабрик [52].

·9-хлор-5,6,7,8-тетрагідроакридин:

До суміші антраниловой кислоти і циклогексанону обережно додавали POCl3 в бані з льодом. Суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 год, потім охолоджують при кімнатній температурі і концентрують при зниженому тиску до одержання суспензії. Залишок розбавляли етилацетатом, нейтралізують K2CO3 і промивають насиченим розчином солі [57]. Органічний шар сушать над MgSO4 з одержанням жовтого твердого речовини. Після перекристалізації з ацетоном отримують цільовий продукт жовтого кольору у вигляді твердої речовини [55].

Дослідження психотропної дії вказує на здатність сполуки змінювати психофізіологічний стан організму, що в поєднанні з раніше встановленою нами антирадикальною активністю робить цю речовину перспективною для подальшого дослідження та можливої розробки на їх основі препаратів для попередження стресогенних розладів [58].

·Хіназолін-2, 4 (1Н, 3Н) - діон:

Суміш 2-амінобензойної кислоти і сечовини перемішують при 150° С протягом 6 годин, реакційну суміш охолоджують до 100° С. Сирий продукт був отриманий шляхом фільтрації. Продукт промивають водою та метанолу з отриманням неочищеного продукту, який розчиняють в в теплому розчині NaOH, потім охолоджують до 0° С і доводили рН 6 за допомогою розведеної HCl. Після перемішують 20 хв, суміш фільтрують і сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини яке використовували безпосередньо без додаткового очищення [56].

Дана речовина відноситься до сфери профілактики і лікування вірусних захворювань, а саме, до застосування інгібіторів сигнального шляху, їх фармацевтично прийнятних солей, а також містять їх фармацевтичних композицій та лікарських форм для профілактики та лікування вірусних захворювань [30].

·1,3-дигідрокси-акридин-9 (10H) - он:

Жовтий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак. Малорозчинний у холодній воді, спирті, практично нерозчинний в ефірі, розчинний у метиленхлорид. Має антисептичні властивості [60].

N - фосфофенілантранілова кислота:

Речовина відноситься до похідних фенілантранілової кислоти, що містить фосфоногруппу в п-положенні до відношенню до амінного азоту, яке може знайти застосування в аналітичній хімії [31].

Відомий спосіб отримання різних заміщених фенілантранілової кислоти, наприклад дифеніламіно-3-сульфо-2-карбонової кислоти, нагріванням солей о - хлорбензойної кислоти і сульфанолової кислоти з поташом у присутності порошку міді [33].

Речовина відноситься до області синтезу антикорозійних і біологічно активних хімічних сполук, зокрема фосфоровмісних продуктів конденсації, і може бути використано для захисту обладнання водооборотних систем від корозії і біообростання, а також у складі водозмішуючих мастильно-охолоджуючих рідин [45].

V. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

Різні похідні антранілової кислоти які приєднуються безпосередньо по бензойному кільці, утворюються в загальному за такими реакціями:

·Реакції галогенуваня:

·Хлорування;

·Бромування;

·Реакції сульфування;

·Реакції нітрування.

При цьому утворюються моно-, ди-, три-заміщені.

Приєднані групи можуть взаємодіяти з атомами вуглецю бензольного кільця по індуктивному і мезомерному механізмам. Якщо приєднана група неодноатомная, то виникає додаткова взаємодія між атомами, хімічно не пов'язаними. Потенційна енергія цієї взаємодії залежить від кута повороту приєднаної групи навколо зв'язку атома вуглецю бензольного кільця з цією групою.

З хімічних експериментів відомо різний вплив груп на бензольні кільце, яке визначає орієнтацію в реакціях заміщення. Важливо провести аналіз впливу однієї групи на іншу в залежності від положення цих груп у бензольному кільці на прикладі геометричних параметрів [43].

5.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

Бром похідні антранілової кислоти:

·N - заміщені похідні 5-бром (3-бром) антранілова кислота та їх натрієві солі:

Отримана сполука вступає в реакцією з 10% гідроксидом натрію були отримані відповідні натрієві солі. У синтезованих сполук вивчена гемостатична і протимікробна активність щодо Staphylococcus aureus і Escherichia coli. Виявлено, що сполука з фенільних залишком в ацильні фрагменті молекули проявляє виражену гемостатичну активність і слабку протимікробну активність. Решта вивчені натрієві солі були значно менш активні. [58]

·5-бромантранілова кислота та 5,3-дибромантранілова кислота:

Можу бути використані для синтезу ряду речовин: синтетичні барвники; поліефірні ненасичені смоли; інгібітори корозії; ветеринарні препарати; тара з полімерних матеріалів; мінеральні добрива; товари побутової хімії; медикаменти, хіміко-фармацевтична продукція та продукція медичного призначення. [49]

Похідні антранілової кислоти будучи природними сполуками проявляють широкий спектр фармакологічної активності при малій токсичності. Аміди NH - ароїл - 5 - бром антранілова кислот отримані амідрованіем 2 - заміщених - 6 - бром - 3,1 - бензоксазин - 4 - онов з різними амінами в 95 % етанолі. Це кристалічні речовини білого або білого з жовтуватим відтінком кольору нерозчинні у воді, етанолі, розчинні в органічних розчинниках. Ці речовини досліджувалися на гіпоглікемічну активність. У ході дослідження встановлено, що аміди NH - ароїл - 5 - бром антраниловой кислоти проявляють гіпоглікемічний ефект. [50]

Таким чином, заміщені аміди NH - ароїл - 5 - бром антранілова кислот є перспективним класом сполук для пошуку нових речовин з гипоглікемічною активністю. [58]

Хлор похідні антранілової кислоти:

·3-хлорантранілова кислота та 3,5дихлорантранілова кислота:

Від білого до білого з кремуватим відтінком кристалічний порошок без запаху.

Може застосовують як діуретика при застіях у великому колі кровообігу, пов'язаних із серцевою недостатністю, при цирозах печінки з портальною гіпертензією, при гострій і хронічній нирковій недостатності. Але його фармакологічні властивості ще мало вивчені. [35]

Нітропохідні антранілової кислоти:

Більшість N-нітрозосполук є канцерогенами системної дії з політропи або вираженим органотропною дією. За механізмів дії нітрозосполуки, поділяються на сполуки що потребують метаболічної активації і володіють лише системною дією, і на сполуки, що не потребують метаболічної активації і викликають пухлини як на місці дії, так н у віддалених органах. [33]

·3-нітроантранілова кислота:

В рівних пропорціях змішують антранілову кислоту та нітратну кислоту. Реакційну суміш підігрівають з перемішуванням.

Може використовуватися для лікування бронхіальних астм. Також входить до складу препаратів які зупиняють астматичний нападів.

Також входить до складу азобарвників. [18]

·2- (4-бромо-2-нітрофеніламіно) бензойна кислота:

Дана сполука стосується сполук, які інгібують полімерази полі (АДФ-рибози), тим самим затримуючи відновлення пошкоджених ланцюгів ДНК, та способів одержання таких сполук. Винахід також стосується використання таких сполук у фармацевтичних композиціях та курсах лікування, які можна застосовувати для потенціювання лікування раку, інгібування нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови нейродегенеративними хворобами, та для попередження інсулінозалежних форм діабету. [16]

Сульфопохідні антранілової кислоти.

Деякі з синтезованих сульфонілхлорідов, що містять галоген в орто-положенні до карбамідної групі, були використані для отримання нових похідних сульфоантранілової кислоти. Цьому сприяла сильна активація атома галогену двома електроноакцепторними групами. [10]

Показано, що реакційна здатність сульфохлорідной групи перевищує реакційну здатність бензоксазінонового циклу, а та в свою чергу перевищує реакційну здатність атома галогену в реакції з ароматичними та аліфатичними амінами. [17]

·3-сульфоантранілова кислота:

Застосовується у вигляді ректальних супозиторіїв в клінічній педіатрії. Препарат можливо буде застосовуватися в неврології у дітей раннього віку при перинатальному ураженні нервової системи - енцефалопатії та родової травми, які супроводжуються синдромами: внутрішньочерепної гіпертензії, рухових порушень (парезу кінцівок), вегето-вісцеральних дисфункцій і поразкою черепномозкових нервів. [21]

·2- (3-нітрофенілсульфоаміно) бензойна кислота:

Ця речовини, являється харчовою добавкою, в кондитерській промисловості, може негативно впливати на організм людини, при великій концентрації має здатність викликати пошкодження слизових оболонок шлунка, та інших органів травлення, тому її застосування обмежене. [34]

·2,2 - дисульфонідил дибензойна кислота:

Антранилову кислоту розчинили в воді з хлористоводневою кислотою, і розчин охолоджували до 5° С. Потім додали NaNO2 до розчину в сухому вигляді, щоб внутрішня температура не перевищувала 5° С. [20]

Потім суміш нагрівали до температури дефлегмації (99° С) протягом 30 хвилин.

Час перебування (з початку реакції) було 1,7 годин. [20]

Суміш витримували при 99° С протягом 20 хвилин, охолоджують до 40° С протягом 20 хвилин, а потім фільтрують. Була отримана масляниста речовина.

Ця речовина відноситься реакційно-здатних носіїв, який не утворює побічних продуктів при реакції. Тобто може застосовуватися як субстрат, для важливих хімічних реакціях. [21]

Висновки

Отже на основі розглянутого можна зробити такі висновки:

·Антранілова або 2-амінобензойна кислота - це амінокислота групи заміщених бензойної кислоти в орто-положенні;

·Антранілової кислоти - безбарвні кристали, мало розчинні у воді;

·Антранілова кислота помірно токсична речовина. Контакт зі шкірою може викликати подразнення, свербіж, дерматити. Потрапляння очі може викликати роздратування. Вплив антранілової кислоти може викликати подразнення дихальних шляхів, подразнення слизової оболонки, кон'юнктивіт і запалення печінки.

·В той час антранілова кислота та її похідні мають і корисні властивості. Похідні антранілової кислоти використовуються як нестероїдні протизапальні препарати. А також антранілова кислота застосовується в якості напівпродукту у виробництві різних барвників, і запашних речовин.

·Основними похідними антранілової кислоти є флуфенамова кислота (арлеор) та її алюмінієва сіль (опірін), мефенамінова кислота (понстан, понстіл), ніфлумовая кислота (дональгін) та ін.

·Похідні антранілової кислоти можна умовно поділити на три групи: похідні по бензойному кільці, по аміногрупі та по карбоксильній групі. Для кожної з цієї групи характерні свої хімічні методи добування та фізіологічні властивості.

·Більшість з похідним знайшли своє застосування в медицині та фармацевтиці, хоча багато з них мають чисто хімічне значення і використовуються для синтезу інших речовин.

Список використаної літератури

1.А.В. Куркин, Н.Е. Голанцов, А.В. Карчава, М.Ю. Юровская, ХГС, 2003, 1, 78-86.

2.Патент США 4276433, 1981, МПК С 07 С 101/54. A method for producing an anthranilic acid/ Джонсон Р. - № 5000312756/07; заявл.12.09.03; опубл.17.11.04, Бюл. №17

.Патент ЧССР 140581, 1971, МПК С 07 С 101. Добування антранилової кислоти/ Николаев В. О - №2000131736/09; заявл.18.12.01; опубл. 20.08.02, Бюл. №23

.Патент Польщі 167070, 1995, МПК С 07 С 229 /Sposób wytwarzania kwasu antranilowego/ Новицкий Ю. Строцкій С., Битюцка Л - № 5000174593/45; заявл.14.08.06; опубл.01.05.06, Бюл. №25.

.Патент СРР 74453, 1980, МПК С 07 С 101/54/ добування 2-аминобензойной кислоты/ Ярославцев П. - № 7000842458/22; Заявл.12.03.01; опубл.27.12.02, Бюл. №4

.Синтез похідних 2-фенілізотіазолідин-діоксиду як інгібіторів протеїнкінази CK2 людини М.О. Чеканов, А.Р. Синюгін, С.С. Лукашов, С.М. Ярмолюк; Інститут молекулярної біології і генетики НАН України; Київ, 03143, Україна.

.Патент RU 2181718 Ариламиды n- (3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность; Кравцов Л.А. - №6030564725/25; заяв.12.06.05; опуб.14.08.07, Бюл. № 08.

.Патент на винахід №: 2189377; Шакирова А.Б., Коркодинова Л.М., Подчезерцева А.В., Васильева М.Ю., Марданова Л.Г., Колла В.Э. - Опуб. 20.09.02; Пермська державна фармацевтичевтична академія, пат. отд.

.Синтез, взаимосвязь, структура, активность, токсичность и противовоспалительная действие перхлоратов 1- (3-хлорбутен-2-ил) - 2-метил-3-арил-4 (3Н) - хиназолинония / Л.М. Коркодинова, М.И. Вахрин, Ю.В. Кожевников // Хим. - фармац. - 1986. - №5 - С.553-556

.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению нових фармакологических веществ. - М.: Бион, 2005. - 504с.

.Патент Російської федерації № 2067087, Помогаева Л. С.; Сухинина Н. Г.; Заяц Е.В.; Шейн С.М.; Суднеко В. В.; Барковский В. И.; Мальчевская Т. Н.; Заявитель и патентообладатель: Московское научно-производственное объединение "НИОПИК" - 93043685/04; заяв.30.08.1993, публ.27.09.1996

.ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - П.О. Федичев № WO2013147649 A2;

.Mohrle H., Rohn C., Westle G. - Indolspaltung bei Mebhydrolin durch Natriumperiodat Pharmazie N 5, 2006, т.61, стр.391-399.

.Christian Wolf, Shuanglong Liu, Xuefeng Mei, August Adam T., Casimir Michael D. - Regioselective copper-catalyzed amination of bromobenzoic acids using aliphatic and aromatic amines J.org. Chem. N 8, 2006, т.71, стр.3270-3273.

.Wiklund Per, Bergman Jan - Alkylation and acylation of basic salts of anthranilic acid Tetrahedron Lett. N 5, 2004, т.45, стр.969-972.

.Кислый К.А., Самет А.В., Семенов В.В. - 4,6-Динитроантраниловая кислота и бензоконденсированные шестичленные гетероциклы на ее основе; Ж. орган. химии N 2, 2006, т.42, стр.307-308.

.Heravi M. M., Montazeri N., Rahimzadeh M., Bakavoli M., Ghassemzadeh M. - Facile synthesis of 2-substituted quinazolinones - Pol. J. Chem. N 11-12, 2004, т.78, стр.2101-2103.

.Dandia Anshu, Singh Ruby, Sarawgi Pritima - Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2,3-disubstituted quinazolin-4 (3H) - ones under solvent-free conditions and their anti-fungal activity - J. Fluor. Chem. N 12, 2004, т.125, стр.1835-1840.

.Das Biswanath, Banerjee Joydeep - Silica-supported sodium hydrogen sulfate and amberlyst-15: two efficient heterogeneous catalysts for single-step synthesis of 4 (3H) - quinazolinones from anthranilic acid, ortho esters, and amines under solvent free conditions; Chem. Lett. N 8, 2004, т.33, стр.960-961.

.Alexandre F. - R., Berecibar A., Wrigglesworth R., Besson T. - Novel series of 8H-quinazolino [4,3-b] quinazolin-8-ones via two Niementowski condensations; Tetrahedron N 9, 2003, т.59, стр.1413-1419.

.Okuzumi T., Nakanishi E., Tsuji T., Makino S. - Efficient solid-phase synthesis of quinazoline-2,4-diones with various substituents on aromatic rings; Tetrahedron N 29, 2003, т.59, стр.5603-5608.

.Wang Limin, Xia Jianjun, Qin Fang, Qian Changtao, Sun Jie - Catalyzed one-pot synthesis of quinazolin-4 (3H) - ones from anthranilic acid, amines and ortho esters (or formic acid) in solvent-free conditions; Synthesis N 8, 2003, стр.1241-1247.

.Roche Didier, Prasad Kapa, Repic Oljan, Blacklock Thomas J. - Mild and regioselective oxidative bromination of anilines using potassium bromide and sodium perborate; Tetrahedron Lett. N 13, 2000, т.41, стр. 2083-2085.

.Maruyama Reiji, Ono Shin, Inoue Masami - Amidation of polyaromatic carboxylic acids in aqueous medium; Tetrahedron Lett. N 27, 2000, т.41, стр.5229-523.

.V. Lisowski, M. Robba, S. Rault, J.org. Chem., 2000, 65, 4193-4194.

.Взаимодействие циклического ангидрида 2-сульфобензойной кисло-ты с антраниловой кислотой - E.А. Бирген, Б.М. Болотин, Б.В. Жаданов; Государственный Научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ (ИРЕА) - 2010.

.Євсеєв Р.С. Хімія.8-11 класи. Цікаві досліди з органічної хімії. - Х.: ТОРСІНГ ПЛЮС, 2006. - 320с.

.Ядовитые животные и растения СССР: Справочное пособие для студентов вузов по спец. "Биология" / Б.Н. Орлов, Д.Б. Гелашвили, А.К. Ибрагимов. - М.: Высшая школа, 1990. - 272 с.

.Фармакогнозія з основами біохімії рослин: Підручник для студ. вищ. фарм уст. освіти та фарм. фак. ищ. мед. уст. освіти ІІІ-ІV рівня акредитації / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова /За ред. В.М. Ковальова. - Х: Прапор, Вид-во НФаУ, 2000. - 303 с.

.Landor, S.R.; Demetriou, B.; Grzeskowiak, R.; Pavey, D. J.organomet. Chem. 1975, 93, 129. Trofimov, B.A.; Andriyankova, L.V.; Shaikhudinova, S.I.; Kazantseva, T.I.; Malkina, A.G.; Afonin, A.V. Synthesis 2002, 85.

.Ayral-Kaloustian, S.; Hollander, I.; Aulabaugh, A. US Patent 6710078 B2, 2004. Crone, B.; Kirsch, S. F. J.org. Chem. 2007, 72, 5435, and references therein. Egi, M.; Azechi, K.; Saneto, M.; Shimizu, K.; Akai, S. J.org. Chem. 2010, 75, 2123. Rappai, J. P.; Raman, V.; Unnikrishnan, P. A.; Prathapan, S.; Thomas, S. K.; Paulose, C. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 764.

.Белоусов Ю.Б., Моисеев Ю.С., Лепахин В.К. - клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей, 2-е издание/ М. Универсум Павлишие., 2004, с.532.

.А.М. Скріпников, О.К. Напреенко, Г.Т. Сонник. Наркологія: навчально-методичний посібник/ Під заг. ред. д. мед. н. проф.А.М. Скріпников. - Полтава, 2005. - 424с.

.Вартанян Н.С. Синтез основных лекарственных средств - М.: Медицынское иформационное агентство, 2004. - 845с.

.Дипломна робота Бережок В.Ю. Синтез та дослідження біологічної активності нових сульфуровмісних гетероароматичних амінокислот., Ніжин - 2013., 58 ст.

.Режим доступу до: #"justify">.Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В. // Хим. - фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №12. - С.32-39.

38.Patent 3206473 United States, Sulfolanylalkanoic acids and esters thereof. / Faith, Herman E; Assignee: DOW CHEMICAL CO. - Publication Date: 09/14/1965. - Режим доступу до інтернет ресурсу: #"justify">61.Therapeutic Guidelines. Antibiotiñ. Version North Melbourne, 2000.