Синтез нитроксильных радикалов имидазолинового, имидазолидинового и пирролидинового ряда с объемными заместителями у атомов углерода нитроксильной группы

Оглавление


Введение

.Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).

.1Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

.1.1Биофизические и медицинские исследования

.1.2Контролируемая полимеризация

.2Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

.2.1Способы получения циклических пространственно-затрудненных аминов

.2.1.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

.2.1.1.1 Пиперидины

.2.1.1.2 Диазепины

.2.1.1.3 Пиперазины

.2.1.1.4 Морфолины (оксазины)

.2.1.1.5 Имидазолидины

.2.1.1.6 Оксазолидины

.2.1.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

.2.1.2.1 Изоиндолины

.2.1.2.2 Нитроксил-меченные стероиды

.2.2Способы получения циклических пространственно-затрудненных гидроксиаминов

.2.2.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

.2.2.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

.Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина.

.1Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина и имидазолидина на базе 2Н-имидазол-1-оксидов

.2Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина

.Экспериментальная часть

Выводы

Литература


Введение


Нитроксильные радикалы, содержащие объёмные заместители у ?-атомов углерода нитроксильной группы в последние годы привлекают внимание исследователей, работающих в различных областях. Пониженная пространственная (топологическая) доступность нитроксильного фрагмента придаёт этим радикалам ряд полезных свойств, в частности понижает скорость реакции их восстановления аскорбат-анионом и скорость их взаимодействия с С-центрированными короткоживущими радикалами. Благодаря этим свойствам нитроксильные радикалы с объёмными заместителями успешно используются в контролируемой радикальной полимеризации и в области биофизических и биомедицинских исследований. Однако существующие методы синтеза таких соединений имеют определённые ограничения. В связи с этим разработка новых методов синтеза нитроксильных радикалов с объёмными заместителями представляется весьма актуальной задачей. В главе 1 (литературной обзор) рассмотрены различные подходы к синтезу нитроксильных радикалов с пространственно-затруднённым нитроксильным фрагментом и изложены различные аспекты их применения.

Нитроксильные радикалы имидазолинового ряда уже более 30 лет изучаются в Лаборатории азотистых соединений НИОХ. Накопленный опыт был недавно успешно использован для синтеза нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина с четырьмя этильными группами в положениях 2 и 5, обладающих повышенной устойчивостью в присутствии биогенных восстановителей [1]. Данная работа является продолжением этих исследований и направлена на поиск альтернативных путей синтеза таких радикалов, а также пространственно-затруднённых нитроксильных радикалов других типов, в частности, производных пирролидина. В качестве альтернативного метода синтеза была выбрана реакция циклических нитронов с металлорганическими соединениями.

Таким образом, целью данной работы являлась разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина, содержащих объёмные алкильные заместители у a-атомов углерода нитроксильной группы, на основе реакций циклических нитронов - производных 2Н-имидазола и пирролина с металлоорганическими соединениями.

Работа выполнена на базе Новосибирского института органической химии СО РАН в Лаборатории азотистых соединений. ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры записаны в Лаборатории физических методов исследования НИОХ. Элементный анализ выполнен в Лаборатории микроанализа НИОХ. Измерение констант скорости восстановления нитроксильных радикалов проводилось в биофизической группе ИХКиГ СО РАН.

1.Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).


.1Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов


.1.1Биофизические и медицинские исследования

Нитроксильные радикалы (НР) - один из самых обширных классов стабильных органических радикалов. Главная структурная особенность этого класса соединений - наличие парамагнитного фрагмента N-O, на котором делокализован неспаренный электрон. ЭПР-спектры НР просты, но очень чувствительны к ближайшему окружению радикала. Интенсивность сигналов настолько велика, что для исследований достаточно совсем небольшой концентрации вещества [2]. Эти специфические характеристики делают НР незаменимыми в ряде научных исследований.

Открытие и разработка реакций радикалов без затрагивания свободной валентности позволили создать новый метод исследования, широко используемый в биохимии и молекулярной биологии - метод спиновых меток. Этот метод развивается по двум направлениям. Первое связано с получением спин-меченых биомолекул, например пептидов, белков, нуклеиновых кислот, липидов и т. п. Второе направление - синтез парамагнитных аналогов и моделей физиологически активных соединений [3].

В отличие от метода спиновых меток метод спиновых зондов заключается во введении в исследуемую систему парамагнитных молекул, которые не реагируют с биогенными веществами и распределяются исключительно в зависимости от своей гидрофильности (гидрофобности). Так радикалы, содержащие в своем составе только алкильные и арильные заместители преимущественно будут скапливаться в клеточных мембранах, а соединения с полярными заместителями (COOH, OH, NH2 и т.д.) будут перемещаться с организменными жидкостями. Спиновые зонды могут давать одновременно и информацию о структуре и динамике ближайшего окружения радикала и некоторых других параметрах. Хороший пример такой полифункциональности - рН-чувствительные спиновые метки, позволяющие измерять кислотность среды в труднодоступных другими способами зонах внутри организма (рис.1) [1].


РИСУНОК 1. Кислотно-основное равновесие рН-чувствительных спиновых зондов.


Ядерная магнитно-резонансная томография (NMRI - magnetic resonance imaging) - мощный диагностический инструмент, применяемый в биофизических исследованиях и в медицине. Контрастирующие агенты, селективно меняющие времена продольной и/или поперечной релаксации органо-тканевых жидкостей, могут увеличивать контрастность и чувствительность в ЯМР-исследованиях. Примерами таких агентов являются парамагнитные комплексы переходных металлов, комплексы гадолиния (3+) и стабильные нитроксильные радикалы.

Нитроксильные радикалы привлекательны в качестве контрастирующих агентов по нескольким причинам. Благодаря наличию неспаренного электрона, НР способны менять времена релаксации протонов в водном растворе, в котором они присутствуют. Субстраты, содержащие нитроксильный фрагмент, легко проникают в живые клетки и обладают низкой токсичностью [4].

Недавно разработаны новые методы исследования физиологии живых объектов (животных) с применением парамагнитных спиновых зондов: это низкопольный ЭПР (L-band), эффект Оверхаузера с циклическим изменением магнитного поля (FC-DNP), продольно-регистрируемый ЭПР (LODESR) и томография двойного протон-электронного резонанса (PEDRI) [5]. Появление этих методов делает актуальной задачей разработку специализированных нитроксильных спиновых зондов для биомедицинских исследований.

Очевидно, что на всем протяжении исследования с применением ЭПР или MRI, парамагнитный фрагмент молекулы должен оставаться неизменным. Поэтому, основной проблемой всех перечисленных методов является способность нитроксильной группы вступать в реакции с биогенными веществами, в частности с восстановителями (аскорбиновой кислой, тиолами), с образованием гидроксиаминов.

Было установлено, что легкость восстановления аскорбатом зависит от скелета, в который встроен нитроксильный фрагмент [4]. Наибольшую устойчивость проявляют НР на основе пятичленных насыщенных структур (пирролидиновой, имидазолидиновой), шести- и четырехчленные нитроксиды восстанавливаются на порядки быстрее; двойные связи и полярные заместители также ускоряют восстановление (таблица 1).

С другой стороны, сильное влияние на окислительно-восстановительные свойства НР оказывает стерический фактор заместителей, ближайших к N-O-фрагменту. Это наглядно показано на примере восстановления аскорбатом изоиндолиновых НР, содержащих в альфа-положении по отношению к нитроксилу пары метильных и этильных групп соответственно [6] (схема 1).

СХЕМА 1.


ТАБЛИЦА 1. Относительная скорость восстановления аскорбатом циклических НР

СтруктураОтносительная скоростьСтруктураОтносительная скорость1.0231.4494.23804.65209.084010

Наличие в альфа-положении к нитроксилу электрон-акцепторного заместителя сильно повышает окислительные свойства НР, даже если остальные альфа-заместители - объемные алкильные. Соединения этого типа - потенциальные контрастирующие реагенты были синтезированы и исследованы на устойчивость к восстановлению в печени крысы [7]. Они быстро восстанавливались в гомогенатах ткани до гидроксиамина (схема 2).

СХЕМА 2.


Таким образом, наиболее устойчивыми к восстановлению соединениями оказались пирролидиновые и имидазолидиновые НР, содержащие пары объемных неполярных заместителей в альфа-положениях к нитроксильной группе. Однако, как будет показано ниже, радикалы подобного строения востребованы и в других, неожиданных областях.


.1.2Контролируемая полимеризация

Реакции полимеризации, как и любые неразветвленные процессы, характеризуются наличием трех основных элементарных стадий: инициирования, роста и обрыва цепи. Если полимеризация происходит по ионному механизму, то активные центры несут на себе заряд одного знака, и обрыв цепей протекает за счет реакций, характеризующихся достаточно высокими энергиями активации. Это делает обрыв цепи маловероятным, особенно при низких температурах. Такие процессы, главным образом анионные, получили название «живой» полимеризации. Они обладают уникальными синтетическими возможностями получать полимер с однородными по длине цепями (полидисперсность - (Mw/Mn)<1.2).

При гомофазной радикальной полимеризации активные центры почти не защищены от реакции обрыва, поэтому практически безактивационные бимолекулярные реакции рекомбинации или диспропорционирования радикалов протекают очень эффективно. В результате длина образующихся цепей сильно варьируется ((Mw/Mn)>5). Одним из путей решения этой проблемы является снижение концентрации растущих полимерных цепей за счёт обратимой реакции растущей полимерной цепи с фрагментами инициатора или со специальными добавками (см. схему 3). В таком варианте полимеризация называется «псевдоживой» (или «живая»/контролируемая - рекомендовано ИЮПАК). В качестве специальных добавок - обратимых ингибиторов роста цепи могут выступать НР, этот метод был предложен в начале 1980-х годов Смирновым, а в англоязычной литературе получил название «stable free radical polymerization» (SFRP) или «nitroxide mediated radical polymerization». В результате обратимого обрыва на конце цепи образуется лабильная группа, которая может снова распадаться под действием тепла, света или взаимодействия с другой частицей с регенерацией исходного или нового активного радикала, который реинициирует полимеризацию. Таким образом, скорость реакции определяется стадией обратимого ингибирования. Чтобы увеличить скорость полимеризации, можно повысить температуру, но процесс, как правило, уже ведется при температурах 100-150оС и дальнейшее повышение ведет к повышению выхода побочных продуктов, например диспропорционирования или вторичного ингибирования (схема 3). Более привлекательным представляется синтез новых нитроксильных радикалов, связь которых с макрорадикалом была бы очень лабильна и легко распадалась при температуре реакции [8].

- инициатор; Pn - растущая полимерная цепь; Т - нитроксильный радикал.

СХЕМА 3.


Возможность протекания «псевдоживой» полимеризации отличается для разных мономеров. Так стирол и его производые полимеризуются нужным образом в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (ТЕМРО). Лабильность связи здесь, по-видимому, обеспечивается сопряжением фенильных ?-систем в радикале роста и НР. Однако, для мономеров, не имеющих фенильных колец, например акрилатов, ТЕМРО уже не дает удовлетворительных результатов.

Применение НР, содержащих объемные заместители или фосфонокси-группу дало возможность расширить круг мономеров и осуществить контролируемый синтез полимеров и блок-сополимеров акрилатов, метакрилатов, диенов и некоторых других мономеров (схема 4) [9]. На рис.2 представлено еще несколько примеров стерически-затрудненных НР, используемых в «псевдоживой» радикальной полимеризции [10]:


РИСУНОК 2. Примеры стерически затрудненных НР для «псевдоживой» радикальной полимеризации

СХЕМА 4. НР, используемые для полимеризации разных мономеров: 1 - стиролов; 2 - производных акриловой кислоты; 3 - метилметакрилата.

циклический пространственный затрудненный радикал

1.2Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов


Как правило, последней стадией синтеза циклических НР, является окисление. Выделяют несколько классов соединений, которые превращаются в нитроксилы под действием окислителя. Важнейшими субстратами для получения циклических радикалов являются вторичные амин.

Однако для стерически затрудненных аминов окисление протекает сравнительно тяжело, и препаративное значение приобрели лишь немногие окислители. Одна из важнейших окислительных систем - пероксид водорода в присутствии солей вольфрамовой кислоты (окислителем в данном случае является первольфрамат-ион) приводит к образованию НР через промежуточный гидроксиамин (см. схему 5).

СХЕМА 5.


В последнее время для синтеза радикалов широко применяют надкислоты, чаще всего м-хлорнадбензойная (MCPBA) и п-нитронадбензойная кислоты (схема 5). Этот метод позволяет проводить реакцию в неводных средах (хлороформе, хлористом метилене) [3].

Для затрудненных вторичных аминов окисление надкислотами обычно происходит более успешно, чем перекисью водорода. Например, для затрудненного пиперидинового производного образование радикала с выходом 62% наблюдается только под действием м-хлорнадбензойной кислоты (схема 6) [11].


СХЕМА 6.


Метод окисления пероксидом водорода в присутствии вольфраматов позволяет получать НР и из третичных аминов [12].(схема 7)


СХЕМА 7.

Гидроксиамины (схема 8) превращаются в радикалы в гораздо более мягких условиях, под действием PbO2, Ag2O, MnO2, соли Фреми. Во многих случаях гидроксиамины легко окисляются кислородом воздуха [3].


СХЕМА 8.


Вообще, методики окисления упомянутых функциональных групп носят достаточно общий характер. Поэтому решение поставленной задачи сводится к поиску подходов к синтезу прямых предшественников затрудненных НР: вторичных аминов и гидроксиаминов.


.2.1Способы получения циклических пространственно-затрудненных аминов


.2.1.1 Синтезы с использованием реакции конденсации


.2.1.1.1 Пиперидины

Триацетонамин, получаемый конденсацией ацетона с аммиаком, является основой для синтеза большинства наиболее распространенных НР. Этот подход может быть использован для синтеза стерически затрудненных производных. Примером такого превращения может служить образование 2,6-диэтил-2,6-диметил-пиперидин-4-она из метилэтилкетона и водного раствора аммиака (схема 9, I). Окисление в радикал можно проводить пероксидом водорода в присутствии вольфрамата [13]. Более интересным и сложным вариантом этой реакции является получение 7-аза-диспиро[5.1.5.3]гексадекан-15-она из ацетона и циклогексанона (схема 9, II) [11]. Интересно отметить, что поэтапное альдольное присоединение 2-х эквивалентов циклогексанона к ацетону с последующим элиминированием приводит к образованию 3-х продуктов, которые конденсируются с аммиаком в единственный 4-оксо-пиперидин 1. Особенности окисления 1 в радикал были рассмотрены в разделе об окислении.


СХЕМА 9. Получение затрудненных НР ряда пиперидина.


.2.1.1.2 Диазепины

Как и триацетонамин, постранственно затруднённые пиперидины могут быть использованы в синтезе других гетероциклических систем. Рециклизация таких пиперидинов по реакции Шмидта или при помощи перегруппировки Бекмана приводит к образованию диазепинов [14]:


СХЕМА 10. Преобразование цикла.


Конденсацией 1,3-диаминов с кетонами в присутствии хлороформа и сильных оснований получают семичленные, диазепиновые циклы. Известны также соединения 2, содержащие два цикла (схема 11) [15].


СХЕМА 11. Получение диазепинов конденсацией 1,3-диаминов с кетонами.


.2.1.1.3 Пиперазины

Пиперазиновые НР используются как спиновые метки в биологических исследованиях. 3-оксопиперазины могут быть получены конденсацией 1,2-диаминов с кетонами в присутствии хлороформа в сильнощелочной среде (схема 12, I). Исходные диамины могут быть получены в три стадии (на первой - первичный амин реагирует с формальдегидом, на второй - полученный аминоспирт конденсируется со вторичным нитро-соединением и на третьей - нитро-группа восстанавливается на скелетном никеле до амина) [16]. Конденсация диаминов с кетонами протекает с образованием двух продуктов 3 и 4. Селективность, а также скорость реакции существенно повышаются в присутствии катализатора фазового переноса. Например, в реакции Ia (cхема 12), если кат =BnNEt2Cl, то соотношение продуктов 3а : 4а = 86 : 14, а если кат =BnNEt2Cl : NaCN = 2 : 6, то соотношение 3а : 4а= 95 : 5 [17].

3,5-Диоксопиперазины 5 образуются из альфа-аминонитрилов при нагревании и последующем подкислении (схема 12, II)[18].

СХЕМА 12. Получение пиперазиновых НР.


.2.1.1.4 Морфолины (оксазины)

3,3,5,5-Тетразамещенные-4-оксоморфолины образуются, подобно 4-оксопиперазинам, в присутствии хлороформа в сильнощелочной среде. Восстановление 4-оксоморфолина 6 алюмогидридом лития разрушает цикл, который, однако, можно сформировать заново (7) действием метансульфоновой кислоты при нагревании в инертной атмосфере (схема 13) [19].


СХЕМА 13. Получение затрудненных 3,3,5,5-тетразамещенных морфолинов 7.


Механизм образования 3,3,5,5-тетразамещенных-2-оксоморфолинов 6 представлен на схеме 14. Как и пиперазиновые, морфолиновые НР используют в качестве спиновых меток в биологических исследованиях.


СХЕМА 14.


.2.1.1.5 Имидазолидины

Альфа-аминонитрилы реагируют с кетонами, давая замещенные 4-оксоимидазолидины с выходами до 90%. Исходные альфа-аминонитрилы получают из кетонов, аммиака, хлорида аммония и цианида. Благодаря обратимости этого процесса (схема 15), в отсутствие других кетонов альфа-аминонитрилы могут вступать в реакцию самоконденсации [20].


СХЕМА 15. Механизм конденсации альфа-аминонитрилов с кетонами.


.2.1.1.6 Оксазолидины

Большое количество нитроксильных радикалов было получено в оксазолидиновом ряду. Оксазолидиновые циклы образуются при взаимодействии альфа-аминоспиртов с кетонами в присутствии кислотного катализатора при азеотропной отгонке воды (т.к. продукт легко гидролизуется). Реакционная смесь нагревается до температуры 70-120оС в течение 70-160 ч [21].


СХЕМА 16.


Этим методом были получены, например, интересные моно- и бирадикальные соединения, содержащие в положениях 2 и 5 гетероцикла объемные адамантановые заместители (схема 17).


СХЕМА 17. Синтез оксазолидинов с адамантановыми заместителями.


В некоторых случаях вместо кетонов бывает удобнее использовать соответствующие кетали. Так как вместо воды при этом образуется спирт, то необходимость в азеотропной отгонке отпадает. Этот прием позволил, к примеру, получить оксазолидины 8 и 9 (схема 18)[22]. Соединение 8 было успешно окислено в радикал действием м-хлорнадбензойной кислоты (MCPBA), тогда как амино-группа оксазолидина 9 оказалась недоступной не только для MCPBA, но и для диоксирана, молекула которого существенно меньше.

СХЕМА 18.


К классу оксазолидинов принадлежат также и одни из первых стероидных НР, например, синтезированный на основе холестан-3-она, бирадикал (схема 19). Эти соединения нашли широкое применение при изучении биологических мембран [2].


СХЕМА 19. Синтез нитроксильного бирадикала, производного холестана.


.2.1.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений


.2.1.2.1 Изоиндолины

Радикалы 10 и 11, производные изоиндолина, были получены из фталевого ангидрида с применением металлорганических соединений (схема 20) [23].

СХЕМА 20. Получение НР ряда изоиндолина.


Особый интерес вызывает радикал 11, который находит применение в качестве спин-меченной спиновой ловушки (например, для окиси азота) [23]. Нитроксил, введенный в ароматическое кольцо, легко реагирует с NO, тогда как стерически-затрудненный, окруженный четырьмя этильными заместителями с NO не взаимодействует. Таким образом, распределение прореагировавшего с окисью азота радикала может быть исследовано методами ЭПР.


.2.1.2.2 Нитроксил-меченные стероиды

Этот же подход использован в синтезе нитроксил-меченного стероида (схема 21). Взаимодействие активированного метилированием андролактама с аллилмагнийбромидом позволяет ввести пару объемных заместителей в альфа-положение к атому азота [24]. Спиновая метка в таком соединение встроена прямо в основной скелет молекулы, это открывает путь к синтезу меченных аналогов природных стероидов, которые затем могут принимать участие в метаболических процессах организма.

СХЕМА 21. Получение НР-меченного стероида.


.2.2Способы получения циклических пространственно-затрудненных гидроксиаминов


.2.2.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

Стерически-затрудненные гидроксиамины могут быть получены конденсацией 1,2- и 1,3-гидроксиаминооксимов, гидроксиаминокетонов, аминооксимов, аминоспиртов или бис-гидроксиаминов , уже содержащих объемные заместители, с кетонами [2].

К примеру, синтез, ключевой стадией которого является конденсация 1,2-гидроксиаминокетона с кетоном в присутствие ацетата аммония, был описан в публикациях [25,1]. 2,2,5,5-тетраэтил-4-метил-2,5-дигидро-имидазол-1-ол был получен этим способом в инертной атмосфере с хорошим выходом (схема 22 I) [1]. Однако для других субстратов и более жестких условий проведения реакции наблюдается образование значительного количества продукта самоконденсации гидроксиаминокетона - дигидропиразина 12 (схема 22 II), особенно если реакция не завершается в течение 5 часов. В случае если R1=Ph, практически с любыми субстратами образуется только пиразин [25] Другой проблемой для этого подхода является получение исходных гидроксиаминокетонов, содержащих нужные заместители.

СХЕМА 22. Пример получения гидроксиаминов конденсацией.


.2.2.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

Стерически затрудненные гидроксиамины образуются также посредством взаимодействия циклических нитронов с металлорганическими соединениями. Этот подход имеет огромное синтетическое значение, т.к. позволяет ввести два разных заместителя в уже сформированную циклическую систему. Известно большое число подходов к синтезу исходных циклических нитронов [26].

По данным для ациклических нитронов, реактив Гриньяра легко присоединяется альдонитронам по 1,3-положениям (схема 23, I), но при взаимодействии с кетонитронами образуются, как правило, имины (схема 23, II) [27].


СХЕМА 23. Взаимодействие реактивов Гриньяра с альдо- и кетонитронами.


Для циклических кетонитронов образование иминов скорее исключение, чем правило. Таким исключением является взаимодействие металлорганических соединений с 3-имидазолин-3-оксидами.

СХЕМА 24. Взаимодействие металлорганических соединений с 3-имидазолин-3-оксидом.


-Имидазолин-3-оксиды реагируют с реактивом Гриньяра с образованием продуктов 13 и 14. При этом в реакции с метилмагнийиодидом образуется в основном имин 14, а с фенилмагнийбромдом - гидроксиамин 13. С фениллитием образуется только продукт 1,3-присоединения (13а) [28]. Часто образование продуктов типа 14 связано с процессами металлирования алкильных заместителей с доступными метильными или метиленовыми протонами.

Примеры, приведенные на схеме 25, демонстрируют возможность получения действием металлорганических соединений имидазолиновых и имидазолидиновых НР с очень объемными спироциклогексановым и фенильными фрагментами в положениях 2 и 5 гетероцикла [29].


СХЕМА 25. Примеры синтеза затрудненных НР ряда имидазолина и имидазолидина взаимодействием металлорганических соединений с нитронами.

Последовательным введением 2-х различных заместителей действием реактива Гриньяра были также получены НР ряда пирролидина [3]


СХЕМА 26.


Аналогичный подход был применен для синтеза НР ряда имидазолина и пирролидина в данной работе.

2.Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина


.1Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина и имидазолидина на базе 2Н-имидазол-1-оксидов


Необычно высокая устойчивость к восстановлению, обнаруженная для имидазолидиновых нитроксильных радикалов с четырьмя этильными группами в положениях 2 и 5 имидазолидинового цикла, делает весьма актуальным исследование влияния ближайшего окружения нитроксильной группы на окислительно-восстановительные свойства нитроксильных радикалов. Первоочередной задачей данного исследования было получение разнообразного набора нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина, различающихся по стерической затруднённости нитроксильного фрагмента, для последующего исследования их свойств. Рациональным решением этой задачи представлялось использование реакции нитронов с реактивами Гриньяра (см. главу 1). Хотя этот метод имеет существенные ограничения и в ряде случаев даёт невысокие выходы целевых нитроксильных радикалов, он позволяет использовать единый подход для синтеза набора различных производных.

К сожалению, согласно предварительным (неопубликованным) данным, полученым в ЛАС НИОХ, реакция 3-имидазолин-3-оксидов с металлоорганическими соединениями не позволяет получать пространственно-затруднённые имидазолидиновые нитроксильные радикалы в одну стадию:

СХЕМА 27.


Поэтому, для синтеза имидазолиновых нитроксильных радикалов, содержащих объёмные заместители в положениях 2 и 5 гетероцикла, нами был выбран подход, включающий присоединение магнийорганического соединения по атому углерода нитронной группы 2Н-имидазол-1-оксидов (схема 28).


СХЕМА 28.


Для выбора именно этого пути имелись следующие предпосылки:

) 2Н-имидазол-1-оксиды получают в одну стадию из доступных изонитрозокетонов, причём метод их синтеза позволяет легко вводить объёмные алкильные заместители в положение 2 гетероцикла [30].

) Присоединение металлоорганических соединений к 2Н-имидазол-1-оксидам ранее уже было успешно использовано в синтезе нитроксильных радикалов [29,31].

) В отличие от ранее разработанного метода [1], этот поход принципиально пригоден для введения разнообразных заместителей в положение 5 и позволяет избежать необходимости синтеза набора различных 1,2-гидроксиаминооксимов.

По аналогии с литературными данными [30] конденсация изонитрозокетонов 15 с диэтилкетоном и ацетатом аммония приводит к образованию соответствующих 2Н-имидазол-1-оксидов 16с,d.


СХЕМА 29.


Следует отметить, что диэтилкетон труднее вступает в реакцию, чем циклогексанон, а конденсации с участием изонитрозоацетона дают меньшие выходы, чем конденсации изонитрозоацетофенона. Спектральные характеристики полученных соединений подобны характеристикам известных 2,2-диалкил 2Н-имидазол-1-оксидов. В ИК спектрах полученных соединений имеются характерные полосы симметрических и асимметрических колебаний связей C=N при 1510-1520 и 1570-1590 см-1 и связи С-Н альдонитронной группы при 3050-3015 см-1, в УФ-спектрах - характерная полоса поглощения при 270-285 нм, положение которой мало зависит от заместителя в положении 4, а в спектрах ПМР - сигнал протона альдонитронной группы при 7.1-8.1 м.д. Сигналы альдонитронного атома углерода в спектре ЯМР 13С находятся в обычной для альдонитронов области 125-130 м.д., а сигнал иминного атома углерода смещен на 5 м.д. в сильное поле по сравнению с изолированной фенилиминовой группой. Интересно отметить, что метиленовые протоны заместителей в положении 2 гетероцикла не эквивалентны. В ПМР-спектрах 16c,d их сигналы представляют собой АВ-систему в области 1.66-2.08 м.д. (J=14-20 Гц), каждый сигнал которой расщепляется в квартет на соседней метильной группе (J=7.2-7.4 Гц). В спектрах соединений 16a,b,e сигналы протонов спироциклогексанового фрагмента представляют собой три мультиплета интенсивностью 3Н, 5Н и 2Н.

Взаимодействие фенил-замещенных 2Н-имидазол-1-оксидов 16a,c с этилмагнийбромидом проходит с преимущественным образованием целевых продуктов 17а,b (57 и 45 % соответственно) вне зависимости от порядка прибавления реактива Гриньяра.


СХЕМА 30.


Причиной невысокого выхода имидазолинов 17a,b в этой реакции, по-видимому, является их легкая дегидратация в щелочной среде [32,33,34], которая может происходить при обработке реакционной массы. Спектральные характеристики полученных соединений типичны для 1-гидрокси-3-имидазолинов (ср., например, [35]). В ИК-спектрах продуктов присутствуют сигналы ОН-группы при ~3170, а также единственная полоса колебаний связи C=N при 1620-1630 см-1. В УФ-спектрах наблюдается поглощение фенилиминного фрагмента при ~240 нм, В ПМР спектрах - сигнал метинового протона при С2 выходит в виде дублета дублетов при ~ 4.4 м.д. с константами СТВ 6-10 и 3.6-4 Гц, что очевидно связано с диастереотопностью протонов соседнего СН2-фрагмента.

Взаимодействие 2Н-имидазола 16а с аллилмагнийбромидом проходит неоднозначно и приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой, однако, после обработки выпадает осадок целевого имидазолина 17c. Подобно описанному для имидазолинов 17a,b в ИК-спектре этого соединения присутствуют полосы 3185 см-1 для ОН и 1619 см-1 для колебания С=N-связи. Характерная для фенилиминов полоса при 241 нм наблюдается в УФ-спектре. В ЯМР 1Н присутствуют мультиплеты при 2.35 и 2.59 м.д. 2-х протонов в аллильном положении, при 5.02 и 5.06 - для =СН2 и 5.93 м.д. - для =СН-; сигнал протона при С2 выходит в виде дублета дублетов при 4.64 м.д. с константами СТВ 5.8 и 2.5 Гц. В ЯМР 13С фрагменты СН2= и =СН- проявляются при 116.77 и 135.23 м.д. соответственно.

Окисление гидроксиаминов 17a-c избытком двуокиси свинца в хлороформе с хорошим выходом приводит к образованию 2Н-имидазол-1-оксидов 18a-c. Спектральные характеристики их подобны приведённым для 2Н-имидазолов 16, но в ПМР-спектрах исчезает сигнал протона при С5 имидазольного цикла и появляются сигналы этильной группы, а в спектрах ЯМР 13С сигнал С5 имидазольного цикла смещается в область, характерную для кетонитронов ~140 м.д.

Аналогичным образом при обработке 2Н-имидазол-1-оксида (16a) трет-бутилмагнийхлоридом с последующим окислением был получено соединение 18d. В этом соединении ?-система имидазольного цикла выведена из сопряжения с фенильным заместителем, что обусловлено стерическим напряжением, создаваемым третбутильной группой, поэтому спектральные характеристики его отличаются от характеристик соединений 18a-c. Так в УФ-спектре отсутствует промежуточный максимум при 240 нм, в спектрах ПМР наблюдается сильнопольный сдвиг о-протонов фенильного цикла на 0.4 м.д. по сравнению со спектрами соединений 18a-c.


РИСУНОК 3


Помимо 2Н-имидазола 18d из реакционной смеси был выделен минорный продукт 19 с выходом 1.67 %. Подобно описанному для имидазолинов 17, в УФ-спектре этого соединения наблюдается поглощение фенилиминного фрагмента при 238 нм. В спектрах ПМР присутствуют синглетные сигналы от протонов двух трет-бутильных групп: при атоме углерода и при кислороде с химсдвигами 1.02 и 1.29 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР 13С трет-бутильным заместителям соответствуют сигналы 28.19 и 30.92 м.д. для СН3-групп и 34.61 и 77.56 м.д. для узловых атомов углерода. Кроме того синглетный сигнал при 4.52 м.д. в ПМР и сигнал при 87.82 м.д. в ЯМР 13С свидетельствуют о присутствии протона в 5-м положении гетероцикла. На основании приведенных данных, а также данных элементного анализа выделенному соединению присвоена структура 2-трет-бутил-1-трет-бутокси-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ена (19) (см. рис. 3)

Взаимодействие 2Н-имидазол-1-оксида 16e с 2-(диоксолан-2-ил)этилмагнийбромидом происходит более сложно. Малая нуклеофильность этого магнийорганического соединения приводит к замедлению реакции, для её завершения требуется длительное кипячение реакционной массы. После разложения реакционной массы нами были выделены 2 соединения с выходом 5.4 и 1.1 %. Одному из них (основному) на основании спектральных данных и данных элементного анализа приписано строение 2Н-имидазол-1-оксида 18e. Спектры второго соединения 20 не содержат указаний на наличие в молекуле как 2-(диоксолан-2-ил)этильного заместителя, так и альдонитронного (альдиминного) фрагмента. В масс-спектре этого соединения имеется молекулярный ион массой 490,17123, что с хорошей точностью соответствует брутто-формуле C28H28N4Сl2. Следует отметить, что по данным элементного анализа соединение не содержит кислорода. Таким образом, это соединение является продуктом димеризации исходного 2Н-имидазол-1-оксида по положению 5 имидазольного цикла с потерей кислорода (см. рис. 4).


РИСУНОК 4.


Образование подобных продуктов ранее наблюдали при взаимодействии 2Н-имидазол-1-оксидов с диизопропиламидом лития [36], образование их происходит при металлировании альдонитронной группы и нуклеофильном присоединении образующегося аниона по нитронной группе неметаллированной молекулы.

Нитроны 18а,b снова обрабатывали реактивом Гриньяра, реакция проходила также гладко, как и при получении соединений 17а,b, но образующиеся гидроксиамины 21а,b частично окислялись кислородом воздуха. Поэтому их окисляли без выделения избытком диоксида марганца в хлороформе. При этом образовывались 3-имидазолиновые НР 22a,b. В УФ-спектрах этих соединений снова наблюдаются полосы поглощения фенилиминной группы соответственно 245 и 244 нм, в ИК-спектрах наблюдается полоса колебаний С=N, характерная для имидазолинов, при 1599 см-1 для 22а и 1601 см-1 для 22b.


СХЕМА 31.

Следует отметить, что суммарный выход НР 22а (9 % на 4 стадии) может быть существенно повышен (до 40 %), если на первой стадии использовать уксусную кислоту для гашения реакционной массы и проводить синтез без выделения промежуточных продуктов.

В отличие от соединений 18а,b при обработке 2Н-имидазол-1-оксида 18d c этилмагнийбромидом помимо ожидаемого НР 22c образующегося в качестве минорного продукта, было выделено бесцветное кристаллическое соединение, спектр ПМР которого очень близок к спектру исходного соединения. В УФ спектре этого соединения отсутствует характерный для 2Н-имидазол-1-оксидов длинноволновый максимум, в ИК-спектре полосы в области колебаний С=N малоинтенсивны, а в спектре ЯМР 13С имеются 2 сигнала при 166.60 и 172.82 м.д., соответствующие атомам углерода двух разных иминных групп. На основании этих данных и данных элементного анализа соединению приписана структура 2-трет-Бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диена 23 (см. схему 32).


СХЕМА 32.


Дезоксигенирование нитронной группы при обработке стерически затруднённых нитронов реактивами Гриньяра ранее уже упоминалось нами в Главе 1 и в разделе 2.1. Известно, что литийорганические соединения более реакционноспособны и менее склонны к реакциям восстановления, чем реактивы Гриньяра [44]. Действительно, при обработке 2Н-имидазол-1-оксида 18d бутиллититием с высоким выходом был получен единственный продукт - НР 24, спектральные характеристики которого очень близки к характеристикам НР 22с.

При взаимодействии 2Н-имидазол-1-оксидов 16b,d, содержащих метильную группу в 4 положении цикла, с этилмагнийбромидом количество продуктов и их соотношение существенно зависит от порядка прибавления реагентов. Соединения 17b,d образовывались лишь в случае, когда 2Н-имидазолы 16b,d вводили в эфирный раствор реактива Гриньяра, но не наоборот. В отличие от 16а,c 16b,d способны металлироваться по метильной группе в основных средах. Такая металлированная частица может конденсироваться с исходным 2Н-имидазолом, а продукт присоединения реактива Гриньяра - гидроксиамин, может подвергаться дегидратации в сильноосновной реакционной среде. По-видимому, попадая в избыток магнийорганческого соединения, 2Н-имидазолы 16b,d сначала целиком металлируются, что частично подавляет побочные процессы самоконденсации.


СХЕМА 33.


Синтез имидазолинов 26a,b проводили без выделения промежуточных продуктов.


СХЕМА 34.

Характеристики соединения 26а, полученного по этому методу, совпадают с характеристиками заведомого образца, полученного конденсацией 3-гидроксиамино-3-этилпентан-2-она с диэтилкетоном и ацетатом аммония [1], а соединение 26b обладает сходными характеристиками. Окисление 1-гидрокси-3-имидазолинов 26а,b аналогично описанному в работе [1] приводит к образованию соответсвующих НР 27а,b.

Для получения НР имидазолидинового ряда соединения 22a,b и 27a,b обрабатывались диметилсульфатом, по методу, описанному в [2], в результате образовывались иминиевые соли 28. Алкилирование НР 27a,b проходит значительно легче, чем алкилирование их фенил- замещенных аналогов (22a,b), что обусловлено влиянием фенильного заместителя, понижающего нуклеофильность иминного атома азота. Следует отметить, что алкилирование производных 22а и 27b, содержащих спиро-циклогексановый фрагмент, проходит медленнее, чем алкилирование соответствующих 2,2-диэтильных производных 22b и 27а, что, по-видимому вызвано пространственным затруднением, создаваемым спироциклогексановым фрагментом. Иминиевые соли без выделения восстанавливали боргидридом натрия.


СХЕМА 35.


Спектральные характеристики полученных НР имидазолидинового ряда близки к характеристикам известных описанных в литературе аналогов [1].

СХЕМА 36.


НР 22a был использован для синтеза алкоксиаминов по методу Матьяшжевского [37]. При обработке этого НР (1-бромэтил)бензолом или трет-бутил-a-бромизобутиратом в присутствии комплексов одновалентной меди были получены соединения 30а,b. Вследствие затруднённой инверсии у атома азота в положении 1, соединение 30b является неразделимой смесью диастереомеров, в его спектрах ЯМР имеется удвоенный набор сигналов. Следует также отметить, что сигналы этильных групп в спектрах ЯМР соединений 30а,b неэквивалентны, что указывает на неплоское строение обеих молекул.

Полученные соединения 22a,b; 27b; 29b-d и 30a,b были переданы для изучения в ИХКиГ и МТЦ СО РАН. Предварительные данные по восстановлению НР 29с,d и 1,2,3,4,5,5-гексаметилимидазолидин-1-оксила (HMI) приведены в таблице 2.


ТАБЛИЦА 2. Константы скорости восстановления НР аскорбатом в фосфатном буфере (рН 7.4)

НР

HMI

29c

29dk, моль-1с-10.85±0.050.083±0.050.04±0.003

2.2Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина


НР пирролидинового ряда занимают важнейшее место среди разнообразных спиновых меток, используемых в биофизике. Одна из причин этого - низкий окислительный потенциал этих радикалов, благодаря чему НР этого ряда относятся к самым устойчивым к восстановлению в биологических системах [4]. Для синтеза таких НР успешно используются реакции пирролин-N-оксидов с металлоорганическими соединениями [4,38]. Резниковым В.А. и др. был предложен оригинальный способ получения таких НР исходя из производных 3-имидазолина (схема 37) [39].


СХЕМА 37.


Мы попытались использовать этот подход для получения 2,2,5,5-тетраэтил-замещённых НР пирролидинового ряда. Для получения 5,5-диэтил-2,2,4-триметил-2,5-дигидроимидазол-1-ола 31 использовали методику аналогичную описанной в [1]. Конденсация 3-гидроксиамино-3-этилпентано-на-2 с ацетоном и ацетатом аммония проходит за 12 ч и даёт высокий выход целевого продукта (31).


СХЕМА 38.

Известно, что конденсация 1-гидрокси-3-имидазолинов со сложными эфирами приводит к образованию енаминокетонов - производных имидазолидин-1-оксила [39]. Соединение 31 вводили в конденсацию с избытком метилового эфира пропионовой кислоты в присутствии диизопропиламида лития. После обработки реакционной массы было выделено бесцветное кристаллическое соединение, спектральные характеристики которого отличались от ожидаемых. Так, в ИК-спектре полученного соединения помимо интенсивных полос при 1661 и 1552 см-1, характерных для енаминокетонов [39], наблюдается интенсивная полоса при 1771 см-1, характерная для 1-ацетокси-3-имидазолинов [40], в спектре ПМР наблюдаются сигналы протонов четырёх этильных групп, а в спектре ЯМР 13С - также и сигналы двух карбонильных атомов углерода - при 199.60 м.д., характерный для енаминокетонового фрагмента и при 172.74 м.д., характерный для сложноэфирного карбонила. Кроме того, сигналы заместителей в положениях 2 и 5 гетероцикла в спектрах ЯМР, записанных при 300 К неэквивалентны и уширены. По аналогии с описанным выше для алкоксиаминов 30a,b , такое уширение можно объяснить затруднённой инверсией у атома азота в положении 1 гетероцикла, вызванной введением объёмного заместителя к атому кислорода гидроксиамино-группы. На основании этих данных и данных элементного анализа полученному соединению приписана структура 32.

Обработка соединения 32 соляной кислотой приводит к гидролизу сложноэфирной группы и рециклизации образующегося 1-гидрокси-производного аналогично описанному в работе [39]. Сопоставление спектральных характеристик полученного пирролинон-N-оксида 33 с характеристиками ранее описанных подобных соединений показало, что, в полном соответствии с литературными данными, соединение 33 в растворе в хлороформе существует в виде равновесной смеси таутомеров A и B в соотношении 7:3 по данным ЯМР; данные спектров ЯМР этих таутомеров, а также ИК и УФ спектры таутомерной смеси близки к приведённым для подобных соединений в работе [39]. Следует отметить, что аналогично описанным пирролинон-N-оксидам, соединене 33 с заметной скоростью окисляется в растворах кислородом воздуха, что выражается в появлении красной окраски.


СХЕМА 39.


Как известно, при обработке 1-пирролин-4-он-1-оксидов реактивами Гриньяра первоначально образуются соли енолов, причём енолизации подвергается кето-группа, второй эквивалент реактива Гриньяра присоединяется по нитронной группе [2]. Действительно, прибавление пирролина 33 к раствору этилмагнийбромида приводит к образованию осадка (очевидно, соли енола), который затем медленно реагирует с избытком EtMgBr. Исчезновение исходного соединения (или соли енола) в реакционной массе происходит только после 15 часов кипячения в ТГФ. После разложения реакционной массы и окисления нам удалось выделить лишь небольшое количество НР 34 (~ 2 %). Причина низкого выхода, очевидно, в пространственной затруднённости нитронной группы, что приводит к возрастанию роли побочных процессов, например, автоконденсации аналогично описанному выше для произодных 2Н-имидазол-1-оксида.

Ранее нами было показано, что использование реакции a-трет-бутилнитрона ряда 2Н-имидазола с бутиллитием вместо обработки соответсвующего a-этилнитрона этилмагнийбромидом позволяет избежать осложнений, по-видимому, связанных с автоконденсацией и резко увеличить выход нитроксильного радикала. Для получения a-трет-бутилнитрона пирролинового ряда 1-гидрокси-3-имидазолин 31 конденсировали с этиловым эфиром триметилуксусной кислоты. В этом случае не происходит ацилирования по гидроксигруппе в положении 1 и после обработки реакционной массы был выделен НР 35 (ср. [39]) - оранжевое кристаллическое вещество, в ИК-спектре которого имеются характерные полосы колебаний кратных связей енаминокетонового фрагмента при 1635 (С=O) и 1561 см-1 (C=C). При восстановлении этого НР водородом на палладии было получено соединение 36. В спектре ЯМР 1Н этого соединения сигналы протонов метиленовых фрагментов этильных групп представляют собой расщеплённую АВ-систему, как и в спектре исходного соединения 31, что указывает на отсутствие затруднённой инверсии при атоме азота. Кроме того, наблюдается сигнал метинового протона при 5.01 м.д. и уширенный сигнал протона NH группы при 5.35 м.д., а в спектре ЯМР 13С - сигнал атома карбонильной группы при 205 м.д., т.о., соединение существует в енаминокетонной форме (ср. [39]). Обработка соединения 36 соляной кислотой приводит к его гидролизу и рециклизации с образованием пирролинона 37. Подобно соединению 33, он также существует в виде смеси кетонитронной и енгидроксиаминокетонной таутомерных форм (A и B), соотношение которых в хлороформе по данным ЯМР составляет 4 : 7. Соединение 37 устойчивее к окислению, чем пирролинон 33, но в хлороформе оно медленно окисляется кислородом воздуха, что приводит к появлению фиолетовой окраски.

При обработке пирролинон-1-оксида 37 бутиллитием в бензольно-гексановом растворе с высоким выходом был получен единственный продукт - НР 38 - жёлтое кристаллическое вещество, строение которого подтверждено данными ИК, УФ спектров и элементного анализа.

Интересно отметить, что присоединения этилмагнийбромида по нитронной группе соединения 37 не происходит даже при многочасовом кипячении в ТГФ. Из реакционной массы с количественным выходом было выделено исходное соединение.

3.Экспериментальная часть


ИК спектры записаны на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR в KBr при концентрации 1 : 150. УФ спектры записаны на приборе HP Agilent 8453 в EtOH (10-4 М растворы). Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Bruker AC 200 (200.132 МГц), WP 200 (200.132 МГц), AV 300 (300.132 МГц) в 5-10 % растворах СDCl3, CD3OD. В качестве стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЯМР 13С записаны на спектрометрах Bruker AM 400 (100.614 МГц), AC 200 (50.323 МГц), AV 300 (75.467 МГц) при температуре 300К. Масc-спектры высокого разрешения были записаны на спектрометре Finnigan 8200. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Кофлера. Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен в лаборатории микроанализа НИОХ. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil UV-254, DC-Alufolien (элюент - хлороформ, хлористый метилен, трет-бутил-метиловый эфир, диэтиловый эфир, гексан, этилацетат, четыреххлористый углерод). Для очистки полученных веществ использовали методы перекристаллизации и хроматографии (силикагель для колоночной хроматографии Kieselgel 60, Merck, окись алюминия для хроматографии). Изонитрозоацетон и изонитрозоацетофенон получали по литературным методикам [41,42]. Магнийорганические соединения получали по методикам, описанным в работах [43,44], литийорганические соединения - по методикам, описанным в работе [45].

Н-Имидазол-1-оксиды 16а-e. Общая методика. 2H-имидазол-1-оксиды получали по методике, приведённой в работе [30]. Условия проведения реакции, соотношения реагентов, методы очистки и выходы приведены в таблице 3 (с. 32). Смесь изонитрозокетона (изонитрозоацетофенона, изонитрозоацетона, парахлоризонитрозоацетофенона), ацетата аммония, уксусной кислоты и кетона (диэтилкетона, циклогексанона) перемешивали при температуре, указанной в таблице 3, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (Sorbfil, элюент - гексан : диэтиловый эфир = 2 : 1). После исчезновения исходного соединения реакционную массу разбавляли водой в 10 раз и экстрагировали этилацетатом или хлороформом. Экстракт сушили MgSO4, осушитель отфильтровывали, растворитель и остатки кетона отгоняли на ротационном испарителе. Остаток далее обрабатывали как указано в таблице 3.

ИК спектры 3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16a) и 3-метил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16b) соответствуют спектрам заведомых образцов [30].


ТАБЛИЦА 3. Синтез 2Н-имидазол-1-оксидов: условия реакции, соотношение реагентов, способы очистки и выходы.

соединениеУсловия проведения реакцииМольные соотношения реагентовспособ очисткиВыход, %T, oCtизонитрозокетонкетонNH4OAcHOAc16a504 ч1968.3Перекристаллизация (гексан:Et2O=2:1), хроматография (SiO2, t-BuOMe:гексан=1:1)57.316b503 сут.12.55.88.3хроматография (Al2O3, CH2Cl2)5516c438 ч122.611хроматография (SiO2, Et2O), перекристаллизация (гексан)2016d478 ч15612хроматография (SiO2, Et2O)1716e2014 ч17.568.5Растерли с гексаном и отфильтровали47

,2-Диэтил-4-фенил-2H-имидазол-1-оксид (16c) Розоватые кристаллы, Тпл.=45-47оС. (Найдено: С, 72.05; Н, 7.30; N, 13.03. Рассчитано для C13H16N2O: C, 72,19; H, 7,46; N, 12,95 %); ?max (KBr)/см-1 3077 (N=C-H), 2974, 2935, 2881 (CH3, CH2), 1605, 1590, 1563, 1514 (C=N, C=C); ?max (EtOH)/нм 233 (lg ? 4.27), 277 (lg ? 4.20); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.59 (6H, т, J 7.2 Гц, 2CH3, 2 ´ Et), 1.92, 2.08 (оба 2H, ABк JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 ´ CH2, 2 Et), 7.40 (3H, м, м-, п-H, Ph), 7.70 (1H, с, H-C5), 7.82 (2H, м, o-H, Ph); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 6.55 (CH3, 2 Et), 29.93 (CH2, 2 Et), 107.31 (C2), 126.49 (C5), 127.02 (o-C, Ph), 128.76 (м-C, Ph), 131.09 (и-C, Ph), 131.39 (п-C, Ph), 165.94 (C4).

,2-Диэтил-4-метил-2H-имидазол-1-оксид (16d) Желтое масло. (Найдено: С, 61.67; Н, 9.17; N, 17.67. Рассчитано для C8H14N2O: C, 62,31; H, 9,15; N, 18,17 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3078 (H-C=N), 2975, 2937, 2882 (CH3, CH2), 1596, 1512 (C=N); ?max (EtOH)/нм 283 (lg ? 3.92); ?H (200 МГц; CDCl3)/м.д. 0.41 (6H, т, J 7.4, 2CH3, 2 ´ Et), 1.66, 1.84 (оба 2H, ABк JAB 20 Гц, Jк 7.4 Гц, 2 ´ CH2, 2 Et), 2.10 (3H, с, CH3-С4), 7.04 (1H, с, H-C5); ?C (50 МГц; CDCl3)/м.д. 5.97 (СН3, 2 Et), 16.97 (Н3С-C4), 28.97 (СН2, 2 Et), 106.32 (С2), 128.75 (С5), 166.45 (С4).

-(4-Хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (16e) Бесцветные кристаллы, Тпл.=140-142 оС. (Найдено: С, 63.87; Н, 5.56; Cl 13.50; N, 10.80. Рассчитано для C14H15ClN2O: C, 64.00; H, 5.75; Cl, 13.49; N, 10.66 %); ?max (KBr)/см-1 3067(N=C-H), 2935, 2859 (CH3, CH2), 1602, 1587, 1558, 1508 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 243 (lg ? 4.19), 278 (lg ? 4.19); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.40 (3H, м, (СН2)5), 1.85 (5H, м, (СН2)5), 2.07 (2H, м, (СН2)5), 7.41, 7.79 (оба 2Н, AABB, J 8.5 Гц, Ar), 7.67 (1H, c, H-C2); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23,19, 23.05, 34,88 ((СН2)5), 104.71 (C5), 124.75 (C2), 128.26 (o-C, Ar), 129.01 (м-C, Ar), 129.78 (и-C, Ar), 137.52 (C-Сl), 163.36 (C3).

-Фенил-2-этил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-ол (17а) Из 2.1 г (0.0875 моль) магниевой стружки и 5 мл (0.0670 моль) этилбромида получали этилмагнийбромид в виде раствора в 50 мл сухого серного эфира. К раствору 3.25 г (0.0143 моль) соединения 16а в 20 мл сухого ТГФ прибавили по каплям раствор магнийорганического соединения. Перемешивали реакционную смесь еще 30 минут, затем прилили воду до образования вязкой неорганической фазы. При этом выпал органический осадок продукта. Для отделения имидазолина 17а, его растворяли при нагревании в смеси этилацетата с этанолом (5 : 1; 3 ´ 15 мл) и декантировали. Объединённую суспензию соединения 17а в органических растворителях упарили на ротационном испарителе. Остаток перекристаллизовали из этилацетата (30 мл). Выход: 2.1 г. (57 %). Бесцветные кристаллы, Тпл.=184-186.5оС. (Найдено: С, 74.11; Н, 8.58; N, 10.70. Рассчитано для C16H22N2O: C, 74,38; H, 8,58; N, 10,84 %); ?max (KBr)/см-1 3175 (OH), 2987, 2962, 2928, 2852 (CH3, CH2), 1621 (C=N); ?max (EtOH)/нм 241 (lg ? 4.14); ?H (200 МГц; D3COD, CDCl3)/м.д. 0.71 (3H, т, J 7.2 Гц, CH3, Et), 1.23 (4Н, м, CH2, (CH2)5, Et), 1.42 (7Н, м, (CH2)5, Et), 1.88 (1H, м, (CH2)5), 4.16 (1H, дд, J1 10 Гц, J2 4 Гц, H-C2), 7.12 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.35 (2H, м, o-H, Ph); ?C (50 МГц; D3COD, CDCl3)/м.д. 10.35 (CH3, Et), 22.67, 22.79, 25.03, 25.19, 31.11, 37.47 (CH2, Et, (CH2)5), 78.40 (C2), 95.32 (C5), 127.36 (o-C, Ph), 127.95 (м-C, Ph), 129.99 (п-C, Ph), 132.66 (и-C, Ph), 171.05 (C3).

,2,5-Триэтил-4-фенил-2,5-дигидро-имидазол-1-ол (17b) получали аналогично описанному для 17а. После прибавления воды продукт не выпадал в осадок и, органическую фазу декантировали, неорганический осадок промывали диэтиловым эфиром. Объединённый эфирный экстракт сушили MgSO4, осушитель отфильтровали и растворитель отогнали на ротационном испарителе. Перекристаллизовали из гексана. Выход: 45 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=137-140оС. (Найдено: С, 73.42; Н, 9.21; N, 11.44. Рассчитано для C15H22N2O: C, 73,13; H, 9,00; N, 11,37 %); ?max (KBr)/см-1 3167 (OH), 3032 (=C-H), 2979, 2962, 2922, 2879, 2838 (CH3, CH2), 1631 (C=N); ?max (EtOH)/нм 237 (lg ? 4.17); ?H (200 МГц; CDCl3, CD3OD)/м.д. 0.74 (3H, т, J 7.4 Гц, CH3, Et-C5), 0.87, 0.88 (оба 3H, т, J1,2 7.4 Гц, 2 ´ CH3, 2 Et-C2), 1.85 (6H, м, 3 ´ CH2, Et-C5, 2 Et-C2), 4.47 (1H, дд, J1 3.6 Гц, J2 6 Гц, H-C5), 6.79 (1H, уш. с, ОН), 7.34 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.54 (2H, м, o-H, Ph); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 7.84 (СН3, Et-C5), 8.61, 8.89 (СН3, Et-C2), 24.43, 27.25 (СН2, Et-C2), 31.75 (CH2, Et-С5), 74.90 (С5), 95.21 (С2), 127.03 (o-C, Ph), 128.15 (м-C, Ph), 130.06 (п-C, Ph), 133.31 (и-C, Ph), 171.43 (C4).

-Аллил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-ол (17c) К раствору 4 г (0.0175 моль) соединения 16а в 25 мл сухого ТГФ прибавили по каплям раствор аллилмагнийбромида, полученного из 7 г (0.292 моль) магниевой стружки и 8.9 мл (0.105 моль) аллилбромида, в 120 мл абсолютного эфира. Перемешивали 1 ч. Затем прибавляли воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу декантировали, сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали и растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток растерли с гексаном, осадок отфильтровали. Выход: 0.71 г. (15 %) Бесцветные кристаллы, Тпл.=137-141оС. (Найдено: С, 75.41; Н, 7.98; N, 10.38. Рассчитано для C17H22N2O: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36 %); ?max (KBr)/см-1 3185 (OH), 3032 (=С-H), 2933, 2849 (CH3, CH2), 1619 (C=N); ?max (EtOH)/нм 241 (lg ? 4.11); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.49 (1H, м, СН2, (СН2)5), 1.69 (5H, м, СН2, (СН2)5), 1.84 (3H, м, СН2, (СН2)5), 2.09 (1H, м, СН2, (СН2)5), 2.35, 2.59 (оба 1Н, м, СН2, All), 4.64 (1Н дд J1 4.0 Гц, J2 8.8 Гц, Н-С2), 5.02, 5.06 (оба 1Н, м, =СН2, All), 5.93 (1H, м, =CH-, All), 6.21 (1H, уш. с, ОН), 7.41 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.73 (2H, м, о-H, Ph); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23.38, 23.68, 25.66, 31.97, 36.88, 38.16 (CH2, (СН2)5, All), 76.62 (C2), 96.38 (C5), 116.77 (=СН2, All), 127.95 (o-C, Ph), 128.33 (м-C, Ph), 130.25 (п-C, Ph), 133.06 (и-C, Ph), 135.23 (=СН-, All), 168.58 (C3).

-Этил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (18a) К раствору 3.2 г (0.0124 моль) имидазолина 17а в 30 мл хлороформа прибавили 16 г диоксида свинца и перемешивали в течение 2-х часов. Окислитель отфильтровали и растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - метил-третбутиловый эфир : гексан=1 : 4). Выход: 1.59 г (53 %). Бурое масло. (Найдено: C, 74,68; H, 8,31; N, 10,34 %. Рассчитано для C16H20N2O: C, 74.97; H, 7.86; N, 10.93 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3062 (=C-H, Ph), 2937, 2858 (CH3, CH2), 1564, 1515 (C=N, C=C); ?max (EtOH)/нм 229 (lg ? 3.90), 269 (lg ? 3.73); ?H (200 МГц; CDCl3)/м.д. 1.07 (3H, т, Jк 7.6 Гц, CH3, Et), 1.83 (8Н, м, CH2, (CH2)5), 2.17 (2H, м, CH2, (CH2)5), 2.69 (2H, к, Jк 7.6Гц, CH2, Et), 7.44 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.67 (2H, м, о-H, Ph); ?C (50 МГц; CDCl3)/м.д. 9.59 (CH3, Et), 17.37, 23.04, 34.81 (CH2, (CH2)5), 24.62 (CH2, Et), 101.46 (C5), 127.49 (o-C, Ph), 128.67 (м-C, Ph), 130.56 (п-C, Ph), 132.72 (и-C, Ph), 140.80 (C2), 166.45 (C3).

Аналогичным образом получали 2,2,5-триэтил-4-фенил-2H-имидазол-1-оксид (18b). Выход: 89 %. Бурое масло. (Найдено: С, 73.32; Н, 8.01; N, 11.14. Рассчитано для C15H20N2O: C, 73,74; H, 8,25; N, 11,47 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3062 (=C-H, Ph), 2974, 2936, 2880 (CH3, CH2), 1515, 1566 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 231 (lg ? 4.01), 273 (lg ? 3.89); ?H (400 МГц; CD3OD)/м.д. 0.64 (6H, т, J 7.2 Гц, 2 ´ CH3, 2Et-C2), 1.23 (3H, т, J 7.6 Гц, CH3, Et-C5), 2.05, 2.19 (оба 2H, AВк, JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 ´ CH2, 2Et-C2), 2.80 (2H, к, J 7.6 Гц, CH2, Et-C5), 7.58 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.80 (2H, м, о-H, Ph); ?C (100 МГц; CD3OD)/м.д. 6.96 (CH3, Et-C2), 10.35 (CH3, Et-C5), 18.02 (CH2, Et-C5), 30.36 (CH2, Et-C2), 104.56 (C2), 128.22 (o-C, Ph), 129.558 (м-C, Ph), 131.71 (п-C, Ph), 132.89 (и-C, Ph), 144.38 (C5), 168.84 (C4).

-Аллил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (18c) Получали аналогично описанному для 18а. Соединение 18с выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - диэтиловый эфир : гексан = 1 : 2. Выход: 80 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=54-56оС. (Найдено: С, 76.19; Н, 8.11; N, 10.54. Рассчитано для C17H20N2O: C, 76,09; H, 7,51; N, 10,44 %); ?max (KBr)/см-1 3078, 3061 (=C-H, Ph), 2950, 2929, 2893, 2848 (CH3, CH2), 1604, 1587, 1566, 1516 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 231 (lg ? 4.06), 277 (3.96); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.39 (3H, м, СН2 , (СН2)5), 1.87 (5H, м, СН2, (СН2)5), 2.15 (2H, м, СН2, (СН2)5), 3.44 (2H, м CH2, All), 5.00, 5.10 (оба 1Н, м, =СН2, All), 5.84 (1Н, м, =СН-, All), 7.44 (3Н м, Ph), 7.74 (2Н м, Ph); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23.01, 24.58, 27.81, 34.92 (CH2, (СН2)5, All), 101.78 (C5), 117.44 (=СН2, All), 127.62 (o-C, Ph), 128.57 (м-C, Ph), 130.01 (п-C, Ph), 130,58 (=СН-, All), 132.45 (и-C, Ph), 136.93 (C2), 166.52 (C3).

-трет-Бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (18d) Раствор третбутилмагнийхлорида в 90 мл абсолютного эфира, полученный из 2.6 г (0.108 моль) магниевой стружки и 9.5 мл (0.088 моль) третбутилхлорида, прибавили по каплям при перемешивании к раствору 4 г (0.0175 моль) 2Н-имидазола 16а в 40 мл сухого ТГФ. Перемешивали 3 ч. Вылили реакционную смесь в холодный раствор 40 мл ледяной уксусной кислоты в 100 мл диэтилового эфира при энергичном перемешивании. Разбавили смесь в 2 раза водой, отделили водную фазу и промыли её 200 мл раствора карбоната натрия с рН= 9-10. Экстракт сушили сульфатом магния, затем прибавили 23 г (0.264 моль) диоксида марганца и перемешивали 2 ч. Отфильтровали осадок, раствор упарили. Остаток растерли с гексаном, образовавшийся осадок отфильтровали. Выход: 3.5 г (70 %). Бесцветные кристаллы, Тпл.=136-138 оС (гексан). (Найдено: С, 76.01; Н, 8.54; N, 9.84. Рассчитано для C18H24N2O: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85 %); ?max (KBr)/см-1 3047, 3030 (=C-H, Ph), 2980, 2937, 2865, 2847 (CH3, CH2), 1560, 1505 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 297 (lg ? 3.85); ?H (300 МГц; CDCl3)/м.д. 1.17 (9Н, с, 3 ´ CH3, t-Bu), 1.38 (3H, м, СН2, (СН2)5), 1.87 (5H, м, СН2, (СН2)5), 2.13 (2H, м, СН2 , (СН2)5), 7.35 (2Н, м, о-Н, Ph), 7.41 (3Н, м, м-, п-Н, Ph); ?C (75 МГц; CDCl3)/м.д. 23.09, 24.72, 35.42 (СН2, (СН2)5), 26.91 (CH3, t-Bu), 32.86 (C(CH3)3), 101.33 (C5), 127.77 (o-C, Ph), 128.25 (м-C, Ph), 129.17 (п-C, Ph), 136.71 (и-C, Ph), 144.50 (C2), 169.00 (C3).

-трет-Бутил-1-трет-бутокси-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен (19) Фильтрат, оставшийся после выделения 2Н-имидазола 18d, упарили, остаток и хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - эфир : гексан = 1 : 8. Выход: 0.1 г (1.67 %). Бесцветные кристаллы, Тпл.=88-90оС. (Найдено: С, 77.08; Н, 10.33; N, 8.04. Рассчитано для C22H34N2O: C, 77.14; H, 10.01; N, 8.18 %); ?max (KBr)/см-1 3057 (=C-H), 2973, 2937, 2854 (CH3, CH2), 1617, 1576 (C=N, C=C); ?max (EtOH)/нм 238 (lg ? 4.02); ?H (300 МГц; CDCl3)/м.д. 1.02 (9H, с, 3 ´ CH3, t-Bu-C2), 1.29 (9H, с, 3 ´ CH3, t-Bu-O), 1.36 (1H, м, CH2, (CH2)5), 1.72 (7H, м, CH2, (CH2)5), 2.01 (2H, м, CH2, (CH2)5), 4.52 (1H, с, H-C2), 7.38 (3H, м, п-, м-H, Ph), 7.71 (2H, м, o-H, Ph); ?C (75 МГц; CDCl3)/м.д. 23.31, 24.55, 28.19, 34.04, 37.25 (CH2, (CH2)5), 28.19 (CH3, t-Bu-C2), 30.92 (CH3, t-Bu-O), 34.61 (C(CH3)3, C2-t-Bu), 77.56 (C(CH3)3, O-t-Bu), 87.82 (C2), 98.20 (C5), 128.03 (o-C, Ph), 128.41 (м-C, Ph), 129.34 (п-C, Ph), 136.93 (и-C, Ph), 169.94 (C3).

Взаимодействие 3-(4-Хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16e) с (2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)магнийбромидом (2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)магнийбромид получали методом сопровождения по аналогии с методикой, описанной в [44]. При этом к 1.64 г (0.068 моль) магниевой стружки в 23 мл сухого ТГФ прибавили смесь 3.4 мл (0.03 моль) 2-(2-бромоэтил)-1,3-диоксолана, 2.6 мл (0.03 моль) дибромэтана и 4.5 мл сухого ТГФ. Нагревали 20 минут после окончания прибавления. К раствору магнийорганического соединения прилили по каплям раствор 4 г (0.015 моль) 2Н-имидазола 16e в 25 мл сухого ТГФ. Перемешивали, поддерживая кипение растворителя, еще 2 суток. Вылили смесь в 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, органическую фазу отделили, водную фазу, экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза по 20 мл). Экстракты объединили, сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - диэтиловый эфир : гексан = 1.5 : 1. В результате хроматографии было выделено и охарактеризовано 2 новых соединения (2-(2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (18e) и 3,3'-бис-(4-Хлорфенил)-2,2-би-(1,4-диаза-спиро[4.5]децил)-1,3,1,3-тетраен) (20) ) и исходный имидазол 16е.

-(2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (18e) Выход: 0.3 г (5.4 %). Желтое масло. (Найдено: С, 62.52; Н, 6.29; Cl 10.00; N, 7.35. Рассчитано для C19H23ClN2O3: C, 62.89; H, 6.39; Cl, 9.77; N, 7.72 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3076 (=C-H), 2937, 2859 (CH3, CH2), 1600, 1585, 1558, 1514 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 297 (lg ? 4.06); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.34 (3H, м, СН2, (СН2)5), 1.85 (5H, м, СН2, (СН2)5), 2.11 (2H, м, СН2, (СН2)5), 1.93 (2H, дт, Jд 4 Гц, Jт 8 Гц, CH2, СН-CH2), 2.82 (2H, т, Jт 8 Гц, CH2-C=N), 3.72 (4H, м, OCH2-CH2O), 4.79 (1H, т, Jт 4 Гц, CH), 7.42, 7.70 (оба 2Н, AABB, J 8.5 Гц, Ar); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 18.17 (CH2-C=), 23.01, 24.62, 34.64 (СН2, (СН2)5), 28.24 (СН2-СН), 64.71 (ОСН2), 101.24 (C5), 102.98 (CH), 128.86 (o-C, Ar), 129.00 (м-C, Ar), 131.34 (и-C, Ar), 138.68 (Cl-C, Ar), 136.69 (C2), 165.50 (C3).

,3'-бис-(4-Хлорфенил)-2,2-би-(1,4-диаза-спиро[4.5]децил)-1,3,1,3-тетраен) (20) Выход: 0.08 г (1.1 %). Бесцветные кристаллы, Тпл.=177-179 оС. (Найдено: С, 68.16; Н, 5.82; Cl 14,23; N, 11.26. Рассчитано для C28H28Сl2N4: C, 68,43; H, 5,74; Cl, 14,43; N, 11,40 %); ?max (KBr)/см-1 3059 (=C-H, Ar), 2936, 2854 (CH3, CH2), 1603, 1567, 1530 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 275 (lg ? 4.17); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.82 (10H, м, СН2, (СН2)5), 7.24, 7.52 (оба 2Н, AABB, J 8.5 Гц, Ar); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23.75, 25.32, 33.82 (СН2, (СН2)5), 106.64 (C5), 128.35 (o-C, Ar), 129.88 (и-C, Ar), 130.00 (м-C, Ar), 136.61 (C-Сl), 159.24 (C2), 161.95 (C3); M/z. Найдено: 490.17123. Вычислено для C28H28Сl2N4: 490,16909.

,2-Диэтил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (22a) К раствору 1.6 г (0.0063 моль) имидазола 18a в 10 мл сухого серного эфира прибавили по каплям раствор этилмагнийбромида, полученный из 1.4 г (0.0583 моль) магниевой стружки и 2.8 мл (0.0375 моль) этилбромида в 34 мл серного эфира. Перемешивали еще 30 минут, затем прибавили воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу отделили, неорганическую массу промыли диэтиловым эфиром. Объединённые эфирные экстракты высушили сульфатом магния. К раствору прибавили 5 г (0.057 моль) диоксида марганца и перемешивали в течение 2-х часов. Осадок отфильтровывали, растворитель отгоняли на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - диэтиловый эфир : гексан = 1: 4. Полученный радикал 22а перекристаллизовали из гексана (2 мл). Выход: 0.54 г (30 %). Крупные желтые кристаллы, Тпл.=97-99оС. (Найдено: С, 75.36; Н, 8.61; N, 9.68. Рассчитано для C18H25N2O: C, 75.75; H, 8.83; N, 9.82 %); ?max (KBr)/см-1 3060, 3024 (H-C=, Ph), 2978, 2962, 2933, 2856 (CH3, CH2), 1598, 1571 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 245 (lg ? 4.19).

Аналогичным образом получали 2,2,5,5-тетраэтил-4-фенил-2,5-дигидро-имидазол-1-оксил (22b). Полученный радикал чистили хроматографически на колонке с силикагелем, элюент - метилтретбутиловый эфир : гексан = 1 : 4. Выход: 50 %. Оранжевое масло. (Найдено: С, 75.48; Н, 9.16; N, 9.98. Рассчитано для C17H25N2O: C, 74.68; H, 9.22; N, 10.25 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3059 (H-C=, Ph), 2972, 2939, 2880 (CH3, CH2), 1601, 1572 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 244 (lg ? 4.11).

Синтез 2,2-Диэтил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксила (22a) без выделения промежуточных продуктов Раствор этилмагнийбромида в 20 мл абсолютного эфира, полученный из 1.42 г (0.059 моль) магниевой стружки и 1.32 мл (0.018 моль) этилбромида, прибавили по каплям к раствору 2 г (0.0088 моль) 16а в 20 мл сухого ТГФ. Перемешивали еще 30 минут, затем вылили смесь в охлажденный раствор, состоящий из 14 мл ледяной уксусной кислоты и 65 мл эфира, при энергичном перемешивании, прилили 200 мл воды. Органическую фазу отделили, водную - экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза по 30 мл). Объединённые экстракты промыли водным раствором карбоната натрия с рН=9 (200 мл), высушили сульфатом магния. Перемешивали с 17 г (0.195 моль) диоксида марганца в течение 1 ч. Диоксид отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Полученную массу растворили в 30 мл абсолютного эфира и прибавили к этому раствору по каплям при перемешивании раствор этилмагнийбромида в 50 мл абсолютного эфира, полученный из 2.16 г (0.090 моль) магниевой стружки и 5.8 мл (0.078 моль) этилбромида. Перемешивали еще 1 ч, затем прибавили 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония до образования жидкой водной фазы. Органическую фазу отделили, водную экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза по 50 мл). Объединённые эфирные экстракты сушили сульфатом магния. Перемешивали с 12 г (0.138 моль) диоксида марганца 1 ч. Окислитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Полученную массу хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - хлороформ : гексан = 1 : 2. Выход 1 г (40 %).

Взаимодействие 2-трет-Бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (18d) с этилмагнийбромидом Раствор этилмагнийбромида в 20 мл абсолютного эфира, приготовленный из 0.96 г (0.040 моль) магниевой стружки и 1.4 мл (0.019 моль) этилбромида, прибавили по каплям к раствору 0.8 г (0.028 моль) 2Н-имидазола (18d) в 15 мл сухого ТГФ. Перемешивали 2 ч при комнатной температуре и еще 4 ч при кипении растворителя. Прибавили воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу отделили, неорганическую массу промыли диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Объединённые эфирные экстракты сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - хлороформ : гексан = 2 : 1. В результате хроматографии было выделено и охарактеризовано 2 новых соединения: 2-трет-бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен (23) и 2-трет-Бутил-3-фенил-2-этил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (22c).

-трет-Бутил-3-фенил-2-этил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (22c) Выход: 0.32 г (36.5 %) Желтые кристаллы, Тпл.=77-79оС. (Найдено: С, 77.30; Н, 9.44; N, 8.92. Рассчитано для C20H29N2O: C, 76.63; H, 9.33; N, 8.94 %); ?max (KBr)/см-1 3058 (=C-H), 2937, 2859 (CH3, CH2), 1599, 1573 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 236 (lg ? 4.08).

-трет-Бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен (23) Выход: 0.43 г (57 %) Бесцветные кристаллы, Тпл.=90-93оС. (Найдено: С, 80.57; Н, 9.03; N, 10.46. Рассчитано для C18H24N2: C, 80.55; H, 9.01; N, 10.44 %); ?max (KBr)/см-1 3061, 3028 (=C-H, Ph), 2969, 2935, 2857 (CH3, CH2), 1572, 1552 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 254 (lg ? 3.19); ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.14 (9Н, с, 3 ´ CH3, t-Bu), 1.47 (2H, м, СН2, (СН2)5), 1.65 (3H, м, СН2, (СН2)5), 1.85 (5H, м, СН2, (СН2)5), Ph: 7.33 (2Н, м, о-Н, Ph), 7.37 (3Н, м, п-, м-Н, Ph); ?C (75 МГц; CDCl3)/м.д. 24,05, 25.62, 34,53 (СН2, (СН2)5), 28.76 (CH3, t-Bu), 34.83 (C(СН3)3), 101.86 (C5), 128.13 (o-, м-C, Ph), 128.59 (п-C, Ph), 136.94 (и-C, Ar), 166.60 (C2), 172.82 (C3).

-Бутил-2-трет-бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (24) К раствору бутиллития в 40 мл сухого гексана, приготовленному из 1 г (0.143 моль) мелко нарезанного лития и 6.8 мл (0.074 моль) бутилхлорида, прибавили по каплям при перемешивании в атмосфере аргона раствор 3.7 г (0.013 моль) 2Н-имидазола (18d) в 20 мл сухого бензола. Перемешивали 1 ч. Приливали воду до растворения неорганического осадка (220 мл). Органическую фазу отделили, водную экстрагировали эфиром (2 раза по 15 мл). Экстракт объединили с органической фазой, барбатировали воздухом 12 ч, сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, раствор упарили. Остаток растерли с гексаном, охладили и образовавшийся осадок отфильтровали. Выход: 3.69 (83 %). Желтые кристаллы, Тпл. =107-109оС. (Найдено: С, 76.97; Н, 9.30; N, 8.20. Рассчитано для C22H33N2O: C, 77.37; H, 9.74; N, 8.20 %); ?max (KBr)/см-1 3055 (=C-H, Ph), 2969, 2937, 2862, 2852 (CH3, CH2), 1573, 1594 (C=N, С=С); ?max (EtOH)/нм 237 (lg ? 4.07).

,2-Диэтил-3-метил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-ол (26b) Из 1.38 г (0.057 моль) магниевой стружки и 2.6 мл (0.036 моль) этилбромида получили раствор этилмагнийбромида в 32 мл абсолютного эфира. К полученному раствору прибавляли по каплям раствор 1 г (0.0060 моль) 16b в 10 мл сухого эфира. Перемешивали смесь еще 30 минут, затем прибавили воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу отделили, неорганическую массу промыли диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Объединённые эфирные экстракты сушили сульфатом магния. Прибавили 4 г (0.017 моль) диоксида свинца и перемешивали в течение 2 ч. Диоксид отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - эфир : гексан = 2 : 1). Полученный 3-метил-2-этил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (25b) (0.82 г, 69 %) использовали далее без дополнительной очистки, ?max (KBr)/см-1 2968, 2940, 2857 (CH3, CH2), 1601, 1518 (C=N); ?max (EtOH)/нм 285 (lg ? 3.85); ?H (200 МГц; CDCl3)/м.д. 1.10 (3H, т, J 7.4 Гц, CH3, Et-C2), 1.33 (3H, м, CH2, (CH2)5), 1.53 (5H, м, CH2, (CH2)5), 1.70 (2H, м, CH2, (CH2)5), 2.14 (3H, с, CH3-C3), 2.45 (2H, к, J 7.4 Гц, CH2, Et-C2).

Из 0.9 г (0.038 моль) магниевой стружки и 1.25 мл (0.017моль) этилбромида получили раствор этилмагнийбромида в 20 мл эфира. К раствору магнийорганического соединения прибавили по каплям раствор 0.82 г (0.0042 моль) 2Н-имидазола 25a в сухом эфире. Перемешивали смесь еще 30 минут, затем прибавляли воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу отделили, неорганическую массу промыли эфиром (2 раза по 10 мл). Объединённые эфирные экстракты сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, эфир отогнали на ротационном испарителе, остаток растерли с холодным гексаном, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из гексана. Выход 0.48 г (35.5 %). Бесцветные кристаллы, Т.пл.=129-133oC. (Найдено: С, 69.54; Н, 10.48; N, 12.44. Рассчитано для C13H24N2O: C, 69.60; H, 10.78; N, 12.49 %); ?max (КВr)/см-1 3178 (OH), 2963, 2924, 2870, 2851 (CH3, CH2), 1655 (C=N); в УФ-спектрах поглощения не наблюдается; ?H (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.85 (6H, т, J 8 Гц, 2 ´ CH3, 2Et-C2), 1.20-2.00 (14H, 3m, (CH2)5, m, 2CH2, 2Et-C2), 1.27 (1H, м, CH2, (CH2)5), 1.57 (4H, м, CH2, (CH2)5), 1.71 (7H, м, CH2, (CH2)5, 2Et-C2), 1.84 (2Н, м, CH2, (CH2)5, 2Et-C2), 1.90 (3H, с, CH3-C3), 6.00 (1Н, уш. с, ОН); ?C (100 МГц; CDCl3)/м.д. 8.75 (CH3, 2Et-C2), 16.23, 22.81, 25.00 (CH2, (CH2)5), 27.09 (CH2, 2Et-C2), 35.57 (CH3-C3), 78.24 (C2), 91.43 (C2), 171.19 (C3).

Аналогичным образом получали 4-метил-2,2,5,5-тетраэтил -2,5-дигидро-имидазол-1-ол (26а). Выход 8 %. Бесцветные кристаллы, Т.пл.=119-121оС. спектральные характеристики этого соединения совпадают с приведёнными в литературе [1].

-Метил-2,2,5,5-тетраэтил-2,5-дигидро-имидазол-1-оксил (27a) Окисление гидроксиамина 26a проводили согласно методике, описанной в работе [1], выход и спектральные характеристики полученного радикала соответствуют литературным данным.

Аналогичным образом был получен 2,2-диэтил-3-метил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (27b) окисление гидроксиамина 26b. Полученный радикал 27b перекристаллизовали из гексана. Выход 90 %. Оранжевые кристаллы, T.пл.=90-93oC (Найдено: С, 69.89; Н, 10.32; N, 12.41. Рассчитано для C13H23N2O: C, 69.91; H, 10.38; N, 12.54 %); ?max (KBr)/см-1 2973, 2961, 2935, 2879, 2854 (CH3, CH2), 1637 (C=N); в УФ-спектрах поглощения не наблюдается.

,2-Диэтил-4-метил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]декан-1-оксил (29а) К 0.38 г (0.0013 моль) имидазолинового радикала 22а прилили 4 мл (0.032 моль) диметилсульфата и перемешивали при нагревании (~ 60оС) в течение 3 суток. Реакционную массу вылили на чашку Петри и оставили до высыхания. Остаток растворили в 20 мл этанола, присыпали к раствору гидрокарбонат натрия до рН 6-7, затем присыпали несколькими порциями 0.2 г (0.0053 моль) боргидрида натрия, перемешивали 20 мин. Спирт отогнали на ротационном испарителе, остаток растворили в 250 мл воды и экстрагировали эфиром (3 раза по 20 мл). Экстракт сушили карбонатом натрия, осушитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - гексан. Выход: 0.07 г (17.5 %). Желтое масло. (Найдено: C, 75.43; H, 9.69; N, 9.67. Рассчитано для C19H29N2O: C, 75.70; H, 9.70; N, 9.29 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3063, 3028 (=С-Н, Ph), 2935, 2852, (CH3, CH2), 2799 (N-CH3); в УФ-спектрах поглощения не наблюдается.

-Метил-2,2,5,5-тетраэтил-4-фенил-имидазолидин-1-оксил (29b) К раствору 0.37 г (0.0014 моль) 22b в сухом серном эфире прилили 0.38 мл (0.0040 моль) диметилсульфата и оставили на 15 минут. Раствор профильтровали, эфир отогнали на ротационном испарителе. Температуру бани повысили до 40оС и продолжали перемешивание в вакууме на ротационном испарителе еще 30 минут. Образовавшуюся массу нагревали до 50оС, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (Sorbfil, элюент эфир-гексан 1:5). После исчезновения исходного соединения (около суток) несколько раз промыли массу эфиром. Т.к. растирание массы с сухим эфиром не привело к кристаллизации, её растворили в этаноле (20 мл) охладили до 0оС и к холодному раствору при перемешивании несколькими порциями прибавили боргидрид натрия (0.17 г, 0.0044 моль). Через 1 ч спирт отогнали на ротационном испарителе и приливали воду до растворения остатков неорганического осадка. Нитроксильный радикал 28b экстрагировали серным эфиром (3 раза по 10мл), экстракт сушили карбонатом натрия, осушитель отфильтровали, эфир отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент метилтретбутиловый эфир : гексан = 1 : 8. Выход: 0.14 г (36 %). Желтое масло. (Найдено: С, 73.99; Н, 9.87; N, 9.34. Рассчитано для C18H29N2O: C, 74.69; H, 10.10; N, 9,68 %); ?max (в тонком слое)/см-1 3088, 3063, 3028 (H-C=, Ph), 2969, 2937, 2880, 2856 (CH3, CH2), 2800 (CH3-N).

Получение 3,4-Диметил-2,2,5,5-тетраэтил-имидазолидин-1-оксилa (29d) проводили согласно методике, описанной в работе [1], выход и спектральные характеристики полученного радикала соответствуют литературным данным.

Аналогичным образом получали 3,4-диметил-2,2-диэтил-1,4-диаза-спиро[4.5]декан-1-оксил (29c). Выход: 90 %. Желтое масло. (Найдено: С, 71.11; Н, 11.68; N, 11.49. Рассчитано для C14H27N2O: C, 70.24; H, 11.37; N, 11.70 %); ?max (в тонком слое) 2972, 2934, 2859 (CH3, CH2), , 2792 (CH3-N).

-Метил-2-(2,2-диэтил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4,5]дека-3-ен-1-илокси)-пропионовой кислоты трет-бутиловый эфир (30a) Cинтезировали по методике Матьяшжевского (Matyjaszewski) [37]: смесь НР 22а, (0.45 г, 1.58 ммоль), трет-бутилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (0.35 г, 1.58 ммоль), порошка меди (86 мг, 1.34 ммоль), 4,4-ди-трет-бутил-2,2-бипиридина (14 мг, 0.052 ммоль), трифлата меди (II) (5 мг, 0.014 ммоль) и 2.25 мл бензола, помещали в колбу с краном и удаляли воздух, трижды повторяя замораживание образца жидким азотом и откачивание на форвакуумном насосе и размораживание. Смесь перемешивали 24 ч в закрытой колбе при 75 °C. Затем бензол упаривали на ротационном испарителе, а остаток хроматографировали на колонке с окисью алюминия (элюент - гексан-диэтиловый эфир 10:1). Выход: 0.57 г (84 %). Бесцветное масло. (Найдено: C, 72.51; H, 8.93; N, 6.66. Рассчитано для C26H40N2O3: C, 72.86; H, 9.41; N, 6.54); ?max (в тонком слое)/см-1 3058 (=C-H, Ph), 2935, 2858 (CH3, CH2), 1732 (С=О), 1630, 1576 (C=C, С=N); ?H (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.75 (3H, т, J 8 Гц, CH3, Et), 0.89 (3H, т, J 8 Гц, CH3, Et), 1.40, 1.41 (оба 3 H, с, O-C(CH3)2CO), 1.47 (9 H, с, CH3, t-Bu), 1.69 (9Н, м, CH2, (CH2)5, Et), 1.88 (3Н, м, CH2, (CH2)5), 2.10 (1Н, м, CH2, (CH2)5), 2.27 (1Н, м, CH2, Et), 7.36 (3Н, м, м-, п-Н, Ph), 7.73 (2H, м, о-Н, Ph); dC (75 MГц; CDCl3)/м.д. 9.54, 11.40 (CH3, Et), 25.03, 25.12 ((H3C)2C), 27.96 (C(CH3)3), 23.97, 24.56, 26.33, 27.94, 31.10, 33.65, 39.52 (СН2, (CH2)5, Et), 80.84 (С2), 81.83 (C(CH3)3), 81.84 (С(CH3)2), 93.77 (С5), 127.81 (о-С, Ph), 128.30 (м-С, Ph), 129.50 (п-С, Ph), 135.22 (и-С, Ph), 166.82 (C3), 173.46 (C=O).

,2-Диэтил-3-фенил-1-(1-фенилэтокси)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен (30b) (смесь диастереомеров (в соотношении ~ 1 : 1.2) получали аналогичным образом из НР 22а и (1-бромэтил)бензола. Выход 37 %. Бесцветное масло. (Найдено: C, 80.36; H, 9.34; N, 7.12. Рассчитано для C26H34N2O: C, 79.96; H, 8.77; N, 7.17); ?max (в тонком слое)/см-1 3088, 3061, 3031 (=C-H, Ph), 2934, 2856 (CH3, CH2), 1621, 1575 (С=N, C=C); ?H (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.50, 0.83, 0.86, 0.95 (т, J 7.4 Гц, всего 6Н, CH3, Et), 0.65, 1.40, 1.61, 1.87, 2.12, (всего 4Н, м, CH2, Et), 1.35, 1.61, 1.82, 2.04 (всего 10Н, м, СН2, (СН2)5), 1.48, 1.51 (всего 3 H, д, J 7.4 Гц, O-CHCH3), 7.33 (всего 3Н, м, м-, п-Н, Ph), 7.68, 7.74 (всего 2H, м, о-Н, Ph); dC (75 MГц; CDCl3)/м.д. 9.51, 9.55, 11.28, 11.36 (CH3, Et), 21.54, 21.64 (H3C-C-O), 23.87, 23.96, 24.50, 24.68, 26.25, 26.60, 28.33 (двойной интенсивности), 31.45, 32.56, 34.32, 34.53, 40.39 и 41.97 (CH2, (СН2)5, Et), 80.64, 80.91 (С2); 82.19 (C-H), 92.48 (С5), 127.37, 127.43 (м-С, Ph-CH), 127.62 (п-С, Ph-CH), 128.00, 128.13 (о-С, Ph-CH), 144.15, 144.21 (и-С, Ph-CH), Ph-C=N: 127.77, 127.81 (о-С, Ph-C=N), 128.30 и 128.38 (м-С, Ph-C=N), 129.59, 129.64 (п-С, Ph-C=N), 135.10 (и-С, Ph-C=N), 168.94, 169.51 (С3).

,2,4-Триметил-5,5-диэтил-2,5-дигидроимидазол-1-ол (31) 10 г (0.055 моль) 3-гидроксиамино-3-этилпентан-2-она гидрохлорида, 14.4 г (0.187 моль) ацетата аммония и 14.4 мл (0.360 моль) метанола продували аргоном в течение 20 минут при перемешивании. Затем к смеси прилили 43 мл (0.593 моль) ацетона и продували аргоном при перемешивании еще 20 минут. Быстро закрыли колбу пробкой и выдержали 12 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой и охладили. Выпавший осадок отфильтровали и сушили на фильтре. Выход 6.8 г (67 %) Бесцветные кристаллы, Т.пл.=114-118oC (гексан). (Найдено: C, 65.04; H, 10.10; N, 15.37. Вычислено для C10H20N2O: C, 65.18; H, 10.94; N, 15.20 %); ?max (KBr)/см-1 3172 (уш., ОН) , 2979, 2925, 2880 (CH3, CH2), 1661 (С=N); в УФ-спектре поглощения не наблюдается; ?H (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.85 (6 H, м, J 7, 2 Гц, 2 × CH3, Et), 1.37 (6H, с, 2 × CH3, (H3C)2С), 1.58, 1.70 (оба 2 H, АВк, JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 × CH2, Et), 1.86 (3 H, с, CH3C=N), 6.65 (1 H, уш. с, OH); dC (100 MГц; CDCl3)/м.д. 5.34 (CH3, Et), 12.78 (CH3-C=N), 22.52 (CH2, Et), 23.60 (( H3C)2С), 75.51 (C5), 86.49 (C2), 167.97 (C3).

-(2,2-Диметил 5,5-диэтил -1-пропионилоксиимидазолидин-4-илиден)бутан-2-он (32) К раствору фениллития, приготовленному из 1.6 г (0.230 моль) лития и 12 мл (0.115 моль) бромбензола в 150 мл абсолютного эфира, прибавили по каплям при перемешивании 15.8 мл (0.115 моль) диизопропиламина. Реакцию проводили в атмосфере аргона. Перемешивали 15 мин и прибавили по каплям при перемешивании раствор 6.8 г (0.0369 моль) имидазолина (31) в 50 мл абсолютного эфира. Через 15 мин реакционную смесь охладили до 5-0оС и прибавили по каплям при перемешивании 7.3 мл (0.0763 моль) метилового эфира пропионовой кислоты. Перемешивали 30 мин, затем охладили реакционную смесь до 5-0оС и прибавили 150 мл воды. Органическую фазу отделили, водную экстрагировали 3 раза хлороформом (по 30 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - гексан : хлороформ = 1 : 4. Выход: 8.3 г (76 %) Бесцветные кристаллы, Тпл.=70-73оС. (Найдено: C, 64.71; H, 9.79; N, 9.47. Вычислено для C16H28N2O3: C, 64.83; H, 9.52; N, 9.45 %); ?max (KBr)/см-1: 3280 (уш., NН) , 2986, 2966, 2938, 2878 (CH3, CH2), 1771 (O-C=O), 1635 (С=O), 1553 (C=C); ?max (EtOH)/нм 302 (lg ? 4.31); ?H (200 MГц; CDCl3)/м.д. 0.89 (6 H, т, J 7.4 Гц, 2 × CH3, Гем. Et), 1.03 (3Н, т, J 7.4 Гц, CH3, CH3-CH2COC), 1.12 (3H, т, J 7.4 Гц, CH3, CH3-CH2COO), 1.36 (6H, уш. c, С2-СН3), 1.51, 1.69 (оба 2Н, уш. м, С5-СН2), 2.25 (2Н, к, J 7.4 Гц, COCCH2), 2.29 (2Н, к, J 7.4 Гц, OOCCH2), 4.80 (1Н, с, СН), 10.10 (1H, уш. с, NH); dC (50 MГц; CDCl3)/м.д. 7.92 (уш. CH3, С5-Et), 8.87 (СН3СН2СОС), 9.47 (СН3СН2СОО), 24.97, 30.15 (оба уш. С2-CH3), 25.59 (СН2СОС), 28.24, 30.12 (оба уш., СН2, С5-Et), 34.75 (СН2СОО), 75.44 (С5), 81.00 (С2), 86.81 (СН=), 163.69 (С4), 172.74 (COO), 199.60 (C=O).

-(3,3-Диметил-2-оксо-1-бутилиден)-2,2-диметил-5,5-диэтилимидазолидин-1-оксил (35) Синтез проводили по аналогии с методикой, описанной для получения енаминокетона 32. После прибавления этилового эфира триметилуксусной кислоты, реакционную смесь выдержали под аргоном 48 ч. После прибавления воды органическую фазу отделили и промыли насыщенным раствором хлорида натрия, подкисленным соляной кислотой до рН 3-4, пока раствор после промывки не стал кислым (рН 4-5). К полученному раствору прибавили 2-х кратный избыток по массе диоксида свинца и сульфат магния и перемешивали в течение 20 мин, осадок отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Полученное вещество выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - хлороформ : гексан = 1 : 2. Выход: 54 %. Желтые кристаллы, Тпл.=84-86оС. (Найдено: C, 67.66; H, 10.18; N, 10.46. Вычислено для C15H27N2O2: C, 67.38; H, 10.18; N, 10.48 %); ?max (KBr)/см-1 3274 (уш. NH), 2978, 2952, 2869 (CH3, CH2), 1635 (С=O), 1561 (C=C); ?max (EtOH)/нм 298 (lg ? 4.27).

-(1-Гидрокси-2,2-диметил-5,5-диэтил-имидазолидин-4-илиден)-3,3-диметил-бутан-2-он (36) получали гидрированием нитроксильного радикала 35 при атмосферном давлении в метанольном растворе на катализаторе (палладий на угле). Выход: 97 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=108-111оС. (Найдено: C, 67.61; H, 10.58; N, 9.79. Вычислено для C15H28N2O2: C, 67.13; H, 10.52; N, 10.44 %); ?max (KBr)/см-1 3281 (уш. OН, NH), 2968, 2871 (CH3, CH2), 1617 (С=O), 1526 (C=C); ?max (EtOH)/нм 304 (lg ? 4.28); ?H (300 MГц; CDCl3)/м.д. 0.89 (6 H, т, J 7.3 Гц, 2 × CH3, Et), 1.15 (9H, с, CH3, t-Bu), 1.42 (6H, с, 2 × CH3, гем. CH3 ), 1.69, 1.82 (оба 2H, ABк, Jк 7.3 Гц, JАВ 14.5 Гц, 2 × CH2, Et), 5.01 (1H, c, CH), 5.35 (1H, уш. с, N-H), 10.12 (1H, уш. с, N-OH); dC (75 MГц; CDCl3) 8.94 (CH3, Et), 27.57 (CH3), 27.80 (CH2, Et), 27.83 (CH3, t-Bu), 41.41 (C(CH3)3), 74.03 (C5), 79.97 (C2), 83.91 (=CHCO), 165.45 (C4), 204.83 (C=O).

,2,5-Триэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксид (33) Получение и очистку соединения проводили согласно известной методике [39] Выход: 51 %. Бесцветные кристаллы, Т.пл=87-89оС. (гексан). (Найдено: C, 65.60; H, 9.71; N, 7.51. Вычислено для C10H17NO2: C, 65.54; H, 9.35; N, 7.64 %); ?max (KBr)/см-1 2971, 2937, 2879 (CH3, CH2), 2521 (уш., ОН), 1593, 1520 (уш., C=N, C=C); ?max (EtOH)/нм 328 (lg ? 3.93); ?H (400 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 0.68 (6H, т, J 7.6 Гц, 2 × CH3, С2-Et), 1.14 (3H, т, J 7.6 Гц, CH3, С5-Et), 1.69 (4Н, м, 2 × СН2, С2-Et), 2.70 (2Н, к, J 7.6 Гц, СН2, С5-Et), 3.12 (2Н, с, О=С-СН2); Форма В: 0.65 (6H, т, J 7.6 Гц, 2 × CH3, С2-Et), 1.18 (3H, т, J 7.6 Гц, CH3, С5-Et), 1.96 (4Н, м, 2 × СН2, С2-Et), 2.57 (2Н, к, J 7.6 Гц, СН2, С5-Et), 4.88 (1Н, с, СН), 10.00 (1Н, уш. с, ОН); dC (100 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 7.61 (CH3, С2-Et), 9.26 (CH3, С5-Et), 19.44 (CH2, С5-Et), 27.50 (CH2, С2-Et), 42.47 (О=С-СН2), 95.76 (С2), 146.81 (C5), 208.59 (С=О); Форма В: 7.82 (CH3, С2-Et), 10.95 (CH3, С5-Et), 20.54 (CH2, С5-Et), 28.02 (CH2, С2-Et), 78.61 (С2), 84.01 (СН), 182.06 (C5), 198.63 (С=О).

-трет-Бутил-2,2-диэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксид (37) получали по известной методике [39], образовавшийся осадок перекристаллизовали из гексана. Выход 60 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=138-143оС. (Найдено: C, 67.83; H, 10.36; N, 6.32. Вычислено для C12H21NO2: C, 68.21; H, 10.02; N, 6.63 %); ?max (KBr)/см-1: 2964, 2924, 2877 (CH3, CH2), 2580 (уш. OH), 1594, 1534 (уш., С=N, C=C); ?max (EtOH)/нм 332 (lg ? 3.97); ?H (300 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 0.67 (6H, уш. м, 2 × CH3, Et), 1.35 (9H, c, 3 × CH3, t-Bu), 1.67, 1.92 (оба 2Н, уш. АВк, Jк 6.8 Гц, JAB 13.6 Гц, 2 × CH2, Et), 3.17 (2H, уш. с, CH2-CO); Форма В: 0.66 (6H, уш. м, J 7.6 Гц, 2 × CH3, Et), 1.35 (9H, c, 3 × CH3, t-Bu), 1.67, 1.81 (оба 2Н, уш. АВк, Jк 6.8 Гц, JAB 13.6 Гц, 2 × CH2, Et), 4.96 (1H, уш. с, CH), 10.22 (1H, уш. с, N-OH; dC (75 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 7.64 (CH3, t-Bu), 25.64 (CH3, Et), 28.14 (CH2, Et), 33.89 (C(CH3)3), 42.87 (C4), 85.06 (C2), 151.31 (C5), 209.84 (C=O); Форма В: 7.64 (CH3, t-Bu), 27.92 (CH3, Et), 34.38 (C(CH3)3), 79.50 (C2), 94.50 (C4), 185.96 (C5), 196.55(C=O).

,2,5,5-Тетраэтилпирролидин-3-он-1-оксил (34) К раствору этилмагнийбромида в 100 мл сухого ТГФ, приготовленному из 3.64 г (0.152 моль) магниевой стружки и 9.8 мл (0.131 моль) этилбромида, прибавили по каплям при перемешивании раствор 2.4 г (0.0131 моль) пирролина (33) в 10 мл сухого ТГФ. Перемешивали при слабом кипении ТГФ 15 ч. Прибавляли воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу декантировали, неорганическую массу промыли 3 раза этилацетатом (по 10 мл). Органические фазы объединили, сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, раствор упарили. Остаток растворили в 30 мл хлороформа, присыпали 7.5 г (0.862 моль) диоксида марганца и перемешивали в течение 1 ч., окислитель отфильтровали, раствор упарили. Соединение 34 выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - метилтретбутиловый эфир : гексан = 1 : 8. Выход: 0.05 г (1.8 %) Желтое масло. M/z, Найдено: 212.16482; вычислено для C12H22NO2: 212.16504; ?max (в тонком слое)/см-1 2971, 2929, 2882, 2856 (CH3, CH2), 1753 (C=O); в УФ-спектре поглощения не наблюдается.

-Бутил-5-трет-бутил-2,2-диэтилпирролидин-3-он-1-оксил (38) К раствору бутиллития в 30 мл сухого гексана, приготовленному из 0. 7 г (0.100 моль) мелко нарезанного лития и 3.54 мл (0.0383 моль) бутилхлорида, прибавили по каплям при перемешивании в атмосфере аргона теплый раствор 0.5 г (0.00237 моль) пирролина (37) в 30 мл сухого бензола. Нагревали до кипения при энергичном перемешивании 1.5 ч. Прибавляли воду до растворения неорганического осадка. Органическую фазу отделили, водную экстрагировали 1 раз бензолом (15 мл). Экстракт объединили с органической фазой, сушили сульфатом магния, отфильтровали осушитель, раствор упарили. Соединение 38 выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - четыреххлористый углерод. Выход: 0.39 г (61 %) Желтые кристаллы, Тпл.=42-43оС. (Найдено: C, 71.90; H, 11.49; N, 4.96. Вычислено для C16H30NO2: C, 71.59; H, 11.27; N, 5.22 %); ?max (KBr)/см-1 2969, 2874 (CH3, CH2), 1747 (C=O); в УФ-спектре поглощения не наблюдается.

Взаимодействие 5-трет-бутил-2,2-диэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксида (37) с этилмагнийбромидом. К раствору 0.464 г (0.0022 моль) пирролина 37 в 40 мл сухого ТГФ прибавили по каплям раствор этилмагнийбромида, полученного из 1.14 г (0.0475 моль) магниевой стружки и 2мл (0.0268 моль) этилбромида, в 40 мл абсолютного эфира. Раствор перемешивали при нагревании до кипения 24 ч. К реакционной смеси прилили 30 мл воды и 3 мл уксусной кислоты до растворения неорганического осадка, ТГФ отогнали на ротационном испарителе, остаток разбавили 10 мл воды и экстрагировали хлороформом (3 раза по 20 мл). Экстракт сушили сульфатом магния, отфильтровали осушитель, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток растерли с гексаном. Осадок отфильтровали. ИК-спектр полученного вещества соответствует спектру исходного соединения. Выход: 0.445 г (96 %).

Выводы


1.Изучена применимость реакций 2Н-имидазол-1-оксидов с металлоорганическими соединениями для синтеза 2,5-дигидроимидазол-1-оксилов, содержащих четыре объёмных алкильных заместителя в положениях 2 и 5 гетероцикла. Показано, что этот метод даёт приемлемые выходы 4-арил-замещённых НР, для синтеза же 4-метил-замещённых НР рациональнее использовать традиционный способ - через конденсации гидроксиаминокетонов с кетонами и ацетатом аммония.

2.Установлено, что реакция a-трет-бутилнитронов - производных 2Н-имидазол-1-оксида и 2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксида - с бутиллитием более удобна для получения НР, содержащих четыре объёмных алкильных заместителя у a-атомов углерода нитроксильной группы (даёт более высокий выход), чем реакция соответствующих a-этилнитронов с этилмагнийбромидом. Предложенный с использованием этих данных препаративный метод синтеза пространственно-затруднённых НР, по-видимому, носит более общий характер и заслуживает дальнейшего изучения.

.В результате проведенных исследований синтезирован ряд пространственно-затруднённых НР имидазолинового, имидазолидинового и пирролидинового рядов, представляющих интерес в качестве регуляторов радикальной полимеризации виниловых мономеров и в качестве устойчивых к восстановлению спиновых зондов для биомедицинских исследований.

Литература


1.Kirilyuk, I.A., Bobko, A.A., Grigorev, I.A., Khramtsov, V.V. Synthesis of the tetraethyl substituted pH-sensitive nitroxides of imidazole series with enhanced stability towards reduction // Org. Biomol. Chem. - 2004. - N 2. - P. 1025-1030.

2.Имидазолиновые нитроксильные радикалы / Володарский, Л.Б., Григорьев, И.А., Диканов, С.А. и др. - Новосибирск: Наука, 1988. - 216 с.

.Розанцев, Э.Г., Шолле, В.Д. Органическая химия свободных радикалов. _ М.: Химия, 1979. - 281 с.

4.Keana, J.F.W., Van Nice, F.L. Influence of structure on reduction of nitroxide MRI contrast-enhancing agents by ascorbate // Physiol. Chem. Phys. Med. NMR - 1984. - N 16. - P. 477-480.

.Foster, M.A., Grigor'ev, I.A., Lurie, D.J., Khramtsov, V.V., McCallum, S., Panagiotelis, I., Hutchison, J.M.S., Koptioug, A., and Nicholson, I. In Vivo Detection of a pH-Sensitive Nitroxide in the Rat Stomach by Low-Field ESR-based Techniques // Magn. Reson.Med. - 2003. - N 49. - P. 558-567.

.Marx, L., Chiarelli, R., Guiberteau, T., Rassat, A. A comparative study of the reduction by ascorbate of 1,1,3,3-tetraethylisoindolin-2-yloxyl and of 1,1,3,3-tetramethylisoindolin-2-yloxyl // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 - 2000. - P. 1181-1182.

.Keana, J.F.W. Synthesis and properties of some nitroxide a-Carboxylate salts // J. Org. Chem. - 1989. - V.54. - N 10. - P. 2417-2420.

8.Заремский, М.Ю., Голубев, В.Б. Обратимое ингибирование в радикальной полимеризации // Выс. Молек. Соед., Сер. С - 2001. - Т. 43. - № 9. - С. 1689-1728.

.Заремский, М.Ю., Орлова, А.П., Гарина, Е.С. и др. Псевдоживая радикальная полимеризация с участием макромолекулярных нитроксилов на основе нитронов // Выс. Молек. Соед., Сер. А - 2003. - Т.45. - № 6. - С. 871-882.

10.Hawker, C.J., Bosman, A.W., Hart, E. New polymer synthesis by nitroxide mediated living radical polymerizations // Chem. Rev. - 2001. - V. 101. - N 12. - P. 3611-3660.

.Yoshioka, T., Higashida, S., Murayama, K. Stable free radicals. VIII. Synthesis and hxidation of hindered 4-oxopiperidine derivatives // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1972. - V. 45. - N 2. - P. 636-638.

12.Розанцев, Э.Г., Шолле, В.Д. О необычных продуктах окисления некоторых третичных аминов // Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. - 1969. - № 1. - С. 149-151.

.Розанцев, Э.Г. Свободные иминоксильные радикалы. - М.: Химия, 1970. - 224 с.

14.Dickerman, S.C., Lindwall, H.G. Studies in piperidone chemistry. I. A synthesis of 5-homopiperazinones // J.Org.Chem. - 1949. - V. 14. - N 4. - P. 530-536.

.Son, P.N., Lai, J.T. Synthesis of Hexahydro-3,3,5,5,7-pentaalkyl-2H-1,4-diazepin-2-ones from 1,3-Diamines and Ketones // J.Org.Chem. - 1981. - N 46. - P. 323-327.

.Senkus, M. Reaction of Primary Aliphatic Amines with Formaldehyde and Nitroparaffins // J.Am.Chem.Soc. - 1946. - N 68. - P. 10-13.

.Lai, J.T. Hindered amines. Novel synthesis of 1,3,3,5,5-pentasubstitued 2-piperazinones // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45. - N 4 - P. 754-755.

.Yoshioka, T., Mori, E., Murayama, K. Stable free radicals. XIII. Synthesis and ESR spectral properties of hindered piperazine N-oxyls // Bull.Chem.Soc.Jap. - 1972. - V. 45. - N 6. - P. 1855-1860.

.Lai, J.T. Hindered Amines. 3,3,5,5-Tetrasubstituted-2-oxomorpholines and Derivatives // Synth. - 1984. - P. 122-123.

.Toda, T., Morimura, S., Murayama, K. Stable free radicals. VII. Mechanism for cyclization reaction of .alpha.-amino nitriles with carbonyl compounds // Bull.Chem.Soc.Jap. - 1972. - V.45. - N 2. - P. 557-61.

.Morat, C., Rassat, A. Synthesis of oxazolidines substituted by adamantine and of stable oxazolidine nitroxide derivatives of adamantane // Tetr.Lett. - 1979. - V. 19. - N 47. - P. 4561-4564.

.Braslau, R., Burill, L.C., Chaplinski, V. et al. Studies in the stereoselective trapping of prochiral carbon radicals by optically active camphoxyl nitroxides // Tetr.: Asym. - 1997. - V. 8. - N 19. - P. 3209-3212.

.Marx, L., Rassat, A. Application of a spin-labeled spin-trap to the detection of nitric oxide (NO) // Angew.Chem., Int. - 2000. - V. 39. - N 24. - P. 4494-4496.

.Ramasseul, R., Rassat, A. Nitroxides XLIX: Steroidal nitroxides // Tetr. Lett. - 1971. - N 48. - P. 4623-4624.

25.Резников, В.А., Володарский, Л.Б. Синтез бифункциональных производных нитроксильных радикалов имидазолина // Хим.гетероцикл.соедин. - 1990. - № 6. - С. 772-778.

26.Döpp, D., Döpp, H. Nitrone. In: Houben-Weil. Methoden der Organischen Chemie. Band E 14b/Teil 2. Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C,N-Doppelbindung. / Her. Von D. Klamann und H. Hagemann // Stuttgart-N.Y.: George Thieme Verlag, 1990. - P. 1372-1544.

.Hamer, J. Nitrones // Chem.Rev. - 1964. - V. 64. - N 4. - P. 473-495.

28.Мартин, В.В. Володарский, Л.Б. Вишнивецкая, Л.А. Взаимодействие пространственно затрудненных имидазолиноксидов - предшественников стабильных нитроксильных радикалов с металлорганическими реагентами // Изв.Сиб.Отд.Акад.Наук - 1981. - № 4. - С. 94-103.

29.Reznikov, V.A. Interaction of Heterocyclic Nitrones With Organometallic Reagents As a Method for the Synthesis of New Types of Nitroxides // Tetr. - 1993. - V. 49. - N 46. - P. 10669-10692.

30.Кирилюк, И.А., Григорьев, И.А., Володарский, Л.Б. Синтез 2Н-имидазол-1-оксидов и стабильных нитроксильных радикалов на их основе // Изв. Акад. АН СССР, Сер. Хим. - 1991. - № 9. - С. 2113-2122.

.Григорьев, И.А., Бакунова, С.М., Кирилюк, И.А. Взаимодействие циклических a-метоксинитронов с нуклеофильными реагентами // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. - 2000. - №12. - С. 2066-2071.

.Пуцыкин, Ю.Г., Володарский, Л.Б. Таутомерия кольцо - цепь 1-окси-3-имидазолин-3-оксидов и их превращение в N-окиси имидазола и 2-изоимидазола // Изв. СО АН СССР. Сер. Хим. Наук. - 1969. - №9. - Вып. 4. - С. 86-93.

33.Clark, B.A.J., Evans, T.J., Simmonds, R.G. Preparation and Some Reactions of 2,2-Diaryl-2H-imidazole 1-Oxides // J.Chem.Soc. Perkin Trans. I. - 1975. - N 18. - P. 1803-1806.

34.Володарский, Л.Б., Лысак, А.Н., Коптюг, В.А. Химия a-гидроксиаминооксимов. Х. Конденсация анти-a-гидроксиаминооксимов с кетонами и получение N-окисей 2-изоимидазола // Хим.гетероцикл.соедин. - 1968. - № 2. - С. 334-338.

.Кирилюк, И.А., Григорьев, И.А., Володарский, Л.Б. Получение 3-имидазолинов и 3-имидазолин-3-оксидов, содержащих атом водорода у углерода С-2 // Изв. СОАН СССР. Сер. Хим. Наук - 1989. - Вып. 2. - №4. - C. 99-106.

.Войнов, М.А. Последовательность металлирование-электрофильное замещение в ряду альдонитронов - новый подход к синтезу альфа-замещенных нитронов: Дис. … канд. хим. наук: 02.00.03 / М.А. Войнов. Новосиб. инст. органической химии. - Новосибирск, 2001. - 175 с.

37.Matyjaszewski, K., Woodworth, B.E., Zhang, X. et al. Simple and Efficient Synthesis of Various Alkoxyamines for Stable Free Radical Polymerization // Macromolecules - 1998. - N 31. - P. 5955-5957.

.Keana, J.F.W. Synthesis and Chemistry of Nitroxide Spin Lables. In: Spin Labeling in Pharmacology. / Ed. J.L. Holtzman // Orlando, Fla.: Academic Press, 1984. - P. 1-85.

39.Резников, В.А., Володарский, Л.Б. Рециклизация енаминокетонов производных имидазолидина в 1-пирролин-4-он-1-оксиды // Хим.гетероцикл.соедин. - 1990. - № 7. - С. 921-926.

.Григорьев, И.А., Кирилюк, И.А., Володарский, Л.Б. Спектры ЯМР циклических нитронов. 4. Синтез и спектры ЯМР 13С N-оксидов и N,N-диоксидов 4Н-имидазола // Хим.гетероцикл.соедин. - 1988. - № 12. - С. 1640-1648.

.Бюлер, К., Пирсон, Д. Органические синтезы: в 2 т. / Пер. с англ. М.П. Тетерина. - М.: МИР, 1973. - Т.2. - с.26.

.Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии: в 3 т. - М.: ИЛ, 1950. - Т. 2 : Методы синтеза / Пер. с нем. Д.П. Витковский и др., под ред. В.Н. Белов - с. 292.

.Иоффе, С.Т., Несмеянов, А.Н. Методы элементоорганической химии. Магний, бериллий, кальций, стронций, барий / Под общ. ред. А.Н. Несмеянова, К.А. Кочешкова. - М.: Изд-во АН СССР, 1963. - с.20.

.Титце, Л., Айхер, Т. Препаративная органическая химия / Пер. с нем. К.В. Аванесян и др. Под ред. Ю.Е. Алексеева. - М.: Мир, 1999. - 704с.

.Репинская, И.Б., Шварцберг, М.С. Избранные методы синтеза органических соединений / Под ред. М. С. Шварцберга - Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 2000. - 284 с.


Теги: Синтез нитроксильных радикалов имидазолинового, имидазолидинового и пирролидинового ряда с объемными заместителями у атомов углерода нитроксильной группы  Диплом  Химия
Просмотров: 44387
Найти в Wikkipedia статьи с фразой: Синтез нитроксильных радикалов имидазолинового, имидазолидинового и пирролидинового ряда с объемными заместителями у атомов углерода нитроксильной группы
Назад